【2019年整理】对氯苯氧异丁酸安妥明的合成.docx

对氯苯氧异丁酸（安妥明）的合成［适用对象］药物制剂专业［实验学时］20学时一、实验目的掌握安妥明合成中缩合反应原理及产品精制操作方法了解和掌握成盐方 法，原理以及基本操作实验原理1、缩合反应原理:CH3 C二CH33、成钙盐反应式1、主要仪器：100ml三口烧瓶1个100C温度计 1 个100ml抽滤瓶 1 个100ml烧杯 1 个吸滤瓶 1 个表面皿 1 个铁架台 1 个调速搅拌器 1个、球形冷凝管 1 个白动电热套 1个250V 调压器1个布氏漏斗 1 个b 型熔点测定管1个四、相关知识点本课程知识点综合:TV/【英文名】Clofibrate【类别】调节血脂及抗动脉硬化药【别名】 安妥明；对氯苯氧异丁酸乙酯；冠心平;降脂乙酯；氯苯丁酯；祛脂 乙酯;心血安，氯贝丁酯【外文名】Clofibrate【性状】无色或黄色的澄清油状液体，有特臭、味辛辣而甜；遇光色变深， 几不溶水药理作用】能抑制胆固醇和甘油三酯的合成促进胆固醇和排泄，降低 甘油三酯较降低胆固醇作用显著还有减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含 量，有抗血栓作用适应症】 主要用于高甘油三酯血症，尤其适用于m、iv型高脂蛋白血症， 还用于动脉粥样硬化。

氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集， 使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝 剂合用于缺血性心脏病人多课程知识点综合：缩合反应 condensation reaction两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴 有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应在多官能团化合物的分子内部 发生的类似反应则称为分子内缩合反应缩合反应在有机化学，尤其是有机合 成中应用很广①羟醛缩合反应为醛、酮或短酸衍生物等簌基化合物在簌基旁形成新的 碳-碳键，从而把两个分子结合起来的反应这些反应通常在酸或碱的催化作 用下进行一个簌基化合物在反应中生成烯醇或烯醇负离子后进攻另一个簌基 的碳原子，从而生成新的碳-碳键最简单的例子是乙醛的羟醛缩合反应：H - o^nc H—C —OMHC*MF *OHH五、实验步骤（一）缩合反应1.原料规格及投药量名称规格摩尔数（重量）对烈本酚工业0.1 (12.9g)氢氧化钠C.P.0.53 (21.2g)内酮C.P.0.88 (64.6ml)氯仿C.P.0.13 (10.5ml)盐酸浓盐酸（36%）Q.S.（适量）2、操作方法:在装有液封搅拌和温度计（100C）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml） 中，投入对氯苯酚、丙酮、开搅拌，再分次投入 NaOH充分搅拌，使NaOH昆悬 在反应液中，水浴上加热，至内温 42 C左右，开始由滴液漏斗缓缓滴加计算量 的氯仿，滴加氯仿时反应温度始终控制在 42〜48C之间，不得超过50C,加毕， 稍后移去滴液漏斗，安装回流装置，在缓缓搅拌下，蒸馆回收丙酮，至反应物 呈稠糊状时，从插温度计口加入热水 100ml，加热至70 C使反应物全部溶解，第二次蒸馆丙酮，蒸馆丙酮完毕后，将瓶中反应物倒入 250ml的烧杯中，在搅 拌下用15% HCl趁热中和至Pk2,冷却至结晶产生，进行下一步精制。

二）精制操作：将结晶液先倾去上层大部分水，再用玻棒将结晶块轻轻捣碎，抽滤，结晶 水洗涤二次，每次15ml，抽干，石油酬洗二次，每次15ml,抽滤，又水洗二次， 每次15ml,抽干，用甲苯洗二次，每次15ml,抽干，最后水洗二次，每次15ml, 压紧抽干，得淡黄色的对氯苯氧异丁酸粗品，称重取上述干燥的粗品12.5g （折合干燥的7.5g左右）置于250ml烧杯中，加 入蒸馆水40ml，水浴加热至60〜65C,加10% NaOK 16ml，搅拌使溶液pH为 8左右，如不到pH= 8则继续用碱液调，加活性炭0.4g,保湿15分钟，趁热抽 滤，滤液调节至温度为55C时，用18%C.P盐酸调节至p七2,放置冷水浴中 冷却30分钟，析出沉淀，抽滤，沉淀用蒸馆水洗涤5次，每次20ml,取出沉淀， 置红外灯下于50C干燥，得白色结晶粉末，称重，测熔点 m.p118~122C计 算收得率三） 安妥明TLC反应终点的判断方法：薄层层析法固定相：硅胶G展开剂：氯仿一甲醇（7: 3）点样量：各10 V l （对氯苯酚甲醇液1ng/ml和反应液）显色：紫外UV254nm附注1. 缩合反应时，所用的仪器必须事前干燥，原料必须无水，水的存在必将使 收率降低。

因此需用液封装置，回流冷凝管需装上 CaCb干燥管2. 缩合反应所用的催化剂必须是强碱，如固体 NaOH KOH粒碱更好，液碱 则不行3. 缩合反应的产率与反应温度很有关系，反应温度高，加热时间长，将使 油状物增多，因而要控制反应温度及避免加热时间过长4. 缩合产物对氯苯氧异丁酸可溶于丙酮，所以反应回收丙酮时，必须尽量 回收完全，否则收率降低5. 在精制时的洗涤一定为使用水、石油酬、水和甲苯交替洗涤，以除去有 机和无机杂质，保证产品质量四） 成铝盐1、原料规格及投料量名称规格摩尔数（重量）对烈本氧异丁白制5.4g酸氢氧化钠C.P.1.5g水38ml氯化铝C.P.30g水16ml2. 操作步骤：1）测对氯苯氧异丁酸的熔点对氯苯氧异丁酸的熔点为120.52 C,否则重新精制对氯苯氧异丁酸铝的制备将3.0g结晶氯化铝置于150ml高型烧杯中，加水16.5ml，搅拌溶解，备用 如果溶液不澄清，浑浊，需过滤先用NaOH1.46g水38ml配成为4%] NaO略液，加入5.4g对氯苯氧异丁 酸，搅拌溶解，备用如果溶液不澄清，浑浊，需过滤，滤液备用将盛有氯化铝溶液的烧杯置水浴加热，开动搅拌，当内温 70~80C时，滴入对氯苯氧异丁酸碱性溶液，立即产生白色沉淀，控制反应液 pH= 3~4,加毕，搅拌保温反应半小时，趁热抽滤。

沉淀物、用水洗涤，压紧抽干，置红外灯下于 80 C干燥，得安妥明铝，称重，计算收得率附注1 .成铝盐时控制反应液维持在 pH= 3~4,酸性过大，会产生对氯苯氧异丁 酸沉淀，酸性过小（碱性）又会产生氢氧化铝沉淀，所以加入时，一定是将对 氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，不能反过来操作而且加入速度必 须由滴液漏斗缓缓滴加，如一次加入或加入太快，会使局部反应液碱度过大， 也可造成局部氢氧化铝沉淀五) 成钙盐1. 原料规格及投料量名称规格摩尔比对氯苯氧异丁酸白制15.4g氢氧化钠C.P.1.071.5g氯化钙C.P.0.572.操作步骤：将对氯苯氧异丁酸置于150ml高型烧杯中，不断搅拌下分次加入 10%NaOH 溶液，调节pH= 6~7,加入活性碳，于60C搅拌退色15分钟，趁热过滤，取滤 液在搅拌下于70~75C时，滴入20%R化钙溶液，控制反应液中性，至母液加氯 化钙溶液无白色沉淀析出为止，过滤，滤液用水洗涤两次，压紧抽干，于 90C干燥，得安妥明钙，称重，计算收得率六、 实验报告要求1. 认真完成实验报告，报告要用实验报告纸2. 应在理解的基础上简单扼要的书写实验原理，不提倡大段抄书。

3. 应结合具体的实验现象和问题进行讨论，不提倡纯理论的讨论，更不 要从其它参考资料中大量抄录4. 实验报告的分数与报告的篇幅无关七、 思考题(1) 缩合反应为什么要求无水操作？(2) 影响缩合反应收率的主要因素是什么？(3)成铝盐时，规定将对氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，反过来操作行不行？为什么？(4) 成铝盐时控制反应液维持在 pH= 3~4,为什么?(5) 成铝盐时于成钙盐之异同点八、实验成绩评定办法主要评分点：组织纪律安全项目意识劳动态度动手能力观察能力卫生习惯优不迟到、不早实验操作仔细观察实验(18 — 20分)退，安全意识 强，认真填好 仪器使用记正确、规范、熟练，仪器设备现象，能及时 发现问题，实 验数据准确，录，台面整洁，操作标准实验记录完整值日工作认合理真良不迟到、不早实验基本认真观察实验(16 —17 分)退，安全意识 强，认真填好 仪器记录，台操作正确、规范、熟练；仪器设现象，测量数据较准确面整洁，值日备操作合分析问题和解决问题能力实验中善于发现问题，并联系理论知识解释和解决问题实验中能发现问题，在教师启发下能解决问题工作认真中（14--15分）及格（12--13分）不及格（11分以下）操作一般，没有明显的操作问题，仪器使用基本正确操作一般，偶有违反操作规程，经指出后能改正，仪器使用基本正确迟到或早退超 多次违反 不注意观察,操作规程,经教师指出后尚不涂改记录的数据不迟到、不早 退，安全意识 较强，能填写 仪器记录，台 面不够整洁， 值日工作较认 真有迟到和早退 现象，安全意 识较弱，能填 好仪器记录，台面较乱，值 日工作不太认 真过三次，安全意识淡薄，不填仪器记录，较认真观察实 验现象.测量 数据记录较完 整一般的观察现 象，但不仔细, 出现异常现象 也无动于衷， 数据基本正 确，记录欠条 理对实验中发 现的问题白 己不能解决, 在教师启发 和帮助下能初步解决对实验中出现的问题没 有思想准备, 需经教师的 提醒和具体 帮助能解决 一般问题对实验中出 现的问题不 知所措台面较乱，值 改正，仪器日工作不认真 使用不正负责 确，造成操作事故表2项目预习报告实验报告表达能力实验结果讨论和创新能力优预习报实验报告文字数据处理和实验才辟?联系理论告认表达通顺而准图形分析准知识解释和解决问(36 — 40真；确，图表制作确题，讨论认真、深入分）良预习报规范准确，文 字端正，报告 整洁，讨论深 入实验报告文字数据处理和能在实验结的基础 上有独见解和体会， 并善于运用现代手 段和方法处理数 据实验中能发现问题，告较认表达通顺而准图形分析较在教师启发下能解(32 — 35直.确，图表制作准确决1可何,在报口中讨分）较规范准确，数据处理和图形分析较准论了这些问题，实验报告认真实验中有较好的见解和体会确，报告整洁、清楚中预习报实验。