以pkpd理念优化抗菌治疗方案12.doc

以pkpd理念优化抗菌治疗方案12 　　 2?根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；?防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示3药代动力学(PK)?C max(血药峰浓度)?C min(血药谷浓度)?AUC24h(药时曲线下面积)?T1/2(半衰期)?V(分布容积)?CL(清除率)药效学(PD)?MIC(最低抑菌浓度)?MBC(最低杀菌浓度)?PAE(抗生素后效应)?MPC(防耐药突变浓度)PK/PD C max/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90?抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导?然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程?抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一药代动力学与药效动力学((PK/PD)4评价抗菌药物PK/PD相关参数?AUC/MIC(AUIC)药时曲线下面积与MIC90之比值?Cmax/MIC最高血浓度与MIC90之比值?Time>MIC(T>MIC)（ 　　 （1）time aboveMIC(h)超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（ 　　 （2）time>MIC(%)超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）AUC药时曲线下面积；C max峰值血药浓度0AUC:MIC T>MIC C max:MIC药物浓度时间(h)MIC时间依赖性T>MIC给药间隔浓度依赖性100%=%T>MIC评价抗菌药物PK/PD相关参数2018/6/124Dr Huande--Li*PK--PD理论基于TDM/PK--PD的抗菌药物精准治疗PK--PD基本参数评价抗菌药物疗效的指标AUC0~24/MPC C max/MPC Tmsw、T>MPC、T>MPC/T M＞＞MPC:疗效佳,无突变MSW:疗效可,易突变＜＜MIC:无效,亦无突变Mutant SelectionWindow MPCMIC Serumor tissuedrug concentrationTime post-administration Selectiveperiod T>MIC是评估时间依赖性抗菌药PK/PD的重要参数汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.xx年第一版:73-75杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性药物AUC24/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物T>MICβ-内酰胺类、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC24/MIC阿齐霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性菌素、酮类酯类及氟康唑8?抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。

　　 ?当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加 　　 ?对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效 　　 时间依赖性抗生素9时间依赖性抗菌药物?β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素等 　　 ?评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC即超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of doseinterval）用time>MIC%表示，%time>MIC若??40%-50%可达满意杀菌效果%time>MIC若??60%-70%表示杀菌效果很满意10PK/PD parameters‘ｈｏｕｒ（（μg/mL））Cmax MICTime aboveMIC BC?MIC升高时间依赖性抗生素T>MIC明显缩短11MIC对抗生素PD的影响?MIC升高?浓度依赖性抗生素Cmax/MIC AUC0-24h/MIC明显降低12%T>MIC的临界值Craig WA.Clin InfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20--30%40--50%13T>MIC与疗效的关系?对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。

　　 ?青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100% 　　 Cralg WA.Dlagn MicrobiolInfection Dis1996,25:213-21714%T＞MIC的最大化?增加每次给药量?增加每日给药次数?延长点滴时间或持续给药?选择充足的用量安全性高的药物?选择抗菌活性更为优异的抗菌药MIC值低的药物15A,增加每次给药量?通过增加每次给药量可增加%T＞MIC?效果费用比上---不是首先推荐的方法 　　 ?β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，?但但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 　　 16B,增加每日给药次数?增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法 　　 020406080100012345678910根据PK/PD优化碳青霉烯给药方案?碳青霉烯治疗HAP及VAP给药方案?碳青霉烯治疗血流感染给药方案HAP:医院获得性肺炎；VAP:通气相关性肺炎碳青霉烯治疗重症院内肺炎的PK/PD评估Sakka SG et al.ANTIMICROBIAL AGENTSAND CHEMOTHERAPY.xx;51 　　 (9):3304–3310根据药代学和药效学原理碳青霉烯连续与间断静脉滴注在重症感染的一项随机对照实验研究简介研究目的–通过Monte Carlo模拟法评估碳青霉烯间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK/PD特点研究方法–患者给药方案20例患者随机接受碳青霉烯间断给药(1g q8h，给药40min)或连续给药(首剂1g，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给药药3天–血液标本采集给药前及给药后 　　 4、 　　 10、 　　 16、 　　 22、 　　 46、70h采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数–药效学分析采用Monte Carlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率Sakka SGet al.ANTIMICROBIAL AGENTSAND CHEMOTHERAPY.xx;51 　　 (9):3304–3310碳青霉烯连续给药可获得更高的平均血药浓度碳青霉烯浓度(mg/L)给药后时间(h)连续给药组(n=10)间断给药组(n=10)?给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.653.54mg/L，所有患者的平均血药浓度均>2mg/L Sakka SGet al.ANTIMICROBIAL AGENTSAND CHEMOTHERAPY.xx;51 　　 (9):3304–3310导致感染的病原体连续给药组鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组肠杆菌科细菌菌(n=8)、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌(n=1)?碳青霉烯间断给药(1g q8h)或连续给药(首剂1g，之后2g/24h)对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性?当病原体的MIC值较高时，碳青霉烯连续给药可能获得更好的抗菌活性SakkaSGet al.ANTIMICROBIAL AGENTSAND CHEMOTHERAPY.xx;51 　　 (9):3304–3310碳青霉烯治疗VAP的PK/PD评估Jaruratanasirikul Set al.Journal ofAnTimicrobial ChemoTherapyxx;63:560–563.碳青霉烯在呼吸机相关肺炎患者2h或0.5h持续输液的药效学对比研究方法研究目的?对比碳青霉烯2h或0.5h输注在VAP患者体内的T>MIC时间研究方法?入选年龄>18岁的VAP患者，患者均接受三种不同碳青霉烯给药方案0.5g0.5h输注q6h给药24h；0.5g2h输注q6h给药24h；1g2h输注q6h给药24h评估参数?评估参数包括最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度(C min)、清除半衰期(T1/2)、、清除速率常数(kel)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CL ToT)、分布容积(V)、血药浓度>4倍MIC的时间(T>4ⅹMIC)Jaruratanasirikul Set al.Journal ofAnTimicrobial ChemoTherapyxx;63:560–563.延长碳青霉烯输注时间可获得较高的平均血药浓度给药1h后，碳青霉烯1g2h输注具有较高的平均血药浓度平均血浆浓度(mg/L)时间(h)碳青霉烯0.5g0.5h输注碳青霉烯1g2h输注碳青霉烯0.5g2h输注Jaruratanasirikul Set al.Journal ofAnTimicrobial ChemoTherapyxx;63:560–563.Jaruratanasirikul Set al.Journal ofAnTimicrobial ChemoTherapyxx;63:560–563.?与与0.5h输注相比，碳青霉烯2h输注T>MIC的时间更长?当当MIC=4mg/L时，碳青霉烯1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的60%?研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用碳青霉烯烯1g q6h给药2h的给药方案比阿培南——国内最新上市的碳青霉烯美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）亚胺培南硫霉素1994年1985年1980年1976年xx年xx年比阿培南（日本上市）厄他培南(怡万之,默沙东）比阿培南（天册，正大天晴）亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）四种碳青霉烯结构分析亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南第一代碳青霉烯,无1-beta甲基第二代碳青霉烯，增加1-beta甲基1β位甲基C2位三唑阳离子在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑阳离子，左侧链为三水化合物。

　　 三水化合物比阿培南的结构式与PK/PD NSN+NNH3COH HCH3OCOO-H——独特的结构带来独特的优势1β甲基增加了对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定性,因而只需单方使用三唑阳离子?增加了对细菌膜的穿透性?对G-菌(特别是铜绿假单胞菌)抗菌力增强?降低肾毒性?由于更难与γ-氨基丁酸受体(GABA)结合,中枢安全性更高新碳青霉烯类抗生素比阿培南中国临床药理学杂志第21卷第5期PD—比阿培南抗常见G G--是亚胺培南的1~4倍Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol12,1993,377~384敏感度（MIC90）G(--))致病菌比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢曲松铜绿假单胞菌44888888>128不动杆菌属0.250.25118864肠杆菌属0.25110.12128128克雷伯菌属0.250.250.061144大肠埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血杆菌11220.120.06<0.008PD—促使中性粒细胞吞噬铜绿作用更强Ref新鮮分離緑膿菌の薬剤感受性および生体防御因子との相互作用日本化学療法学会雑誌xx；VOL.52NO.1发光指光指数亚胺、帕尼、美罗、比阿培南对人体中性粒细胞对铜绿假单胞菌MSC––399的吞噬作用影响比较，比阿培南显示更强的促进作用，与帕尼、美罗培南比较有显著差异。

　　 PD—抗鲍曼不动杆菌是亚胺培南的22倍Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,,521~523PK—比阿培。