皮肤及软组织肿瘤用药临床应用指导原则.docx

皮肤及软组织肿瘤用药临床应用指导原则一、伊马替尼 imatinib制剂与规格：（1）片剂：100mg、400mg；（2）胶囊：100mg 适应证：对不能切除和/或转移性KIT突变的恶性黑色素瘤患者合理用药要点：1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为C-KIT突变阳性，才可使用伊马替尼治疗，免疫组化CD117阳性不能替代KIT突变基因检测，伊马替尼不能用于KIT野生型黑色素瘤患者2.对于KIT突变的晚期黑色素瘤患者的推荐剂量为400mg；400mg治疗进展后可遵医嘱增量至600mg、800mg，仍有部分患者获益，但不良反应亦加重3.用药期间常见的反应包括水肿、乏力、食欲减退、皮疹、粒细胞下降等，服药期间应定期检测血常规、肝肾功能4.不能吞咽药片的患者，可以将药片分散于不含气体的水中（100mg片约用50ml，400mg约用200ml）应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用5.避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂或抑制剂合用二、维莫非尼 vemurafenib制剂与规格：片剂：240mg 适应证：经国家药品监督管理局批准的检测方法确定的BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

合理用药要点：1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为BRAFV600突变阳性，才可使用维莫非尼治疗，维莫非尼不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者2.用药期间必须注意常见的皮肤反应如皮疹，光敏反应等3.基线时QTc＞500ms不建议开始服用维莫非尼，对于存在无法纠正的电解质异常、长QT综合征或正在服用已知能延长QT间期的药物的患者，不建议采用维莫非尼治疗4.不建议Ipilimumab与维莫非尼联合用药5.妊娠期妇女禁止使用维莫非尼，除非对于母亲的可能受益超过对胎儿的可能风险必须在权衡哺乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后，做出是否停止母乳喂养或停止维莫非尼治疗的决定6.不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用，在与维莫非尼联合用药的情况下，应慎用强效CYP3A4抑制剂三、帕博利珠单抗 pembrolizumab制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶适应证：适用于经一线治疗治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗合理用药要点：1.对于经一线治疗治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者推荐给药方案为2mg/kg，静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量2.主要不良反应是疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例免疫相关性不良反应可同时发生在多个器官系统，需要对于疑似病例进行充分的评估以确定病因或排除其他病因根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药倘若发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg泼尼松或等效剂量，可在最后一次使用帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗对于任何复发性3级免疫相关性不良反应以及任何4级免疫相关性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗3.出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗。

4.孕妇在妊娠期使用可能会对胎儿造成伤害，除非孕妇的临床疾病需要，妊娠期不得用药建议育龄女性在用药期间采用高效避孕方法，并在最后一次用药后四个月内持续避孕不能排除本品对新生儿的风险，应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益来决策5.尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效，在老年人群中不需要进行剂量调整6.在使用该药前避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂四、特瑞普利单抗 toripalimab制剂与规格：注射液：240mg（6ml）/瓶适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗合理用药要点：1.特瑞普利单抗用于治疗晚期黑色素瘤，治疗前无需进行基因检测2.特瑞普利单抗基于CT4研究，获批用于治疗晚期黑色素瘤的推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小），如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展3.对于晚期黏膜型黑色素瘤，PD-1单抗单药疗效有限，根据CT13研究，建议采用特瑞普利单抗（3mg/kg，静脉输注每2周一次）联合阿昔替尼（5mg/次，每天2次）的治疗。

4.来自8项单臂、开放性、单/多中心临床研究，共计598例患者的特瑞普利单抗单药用于治疗晚期黑色素瘤等多种实体瘤的安全性总结数据显示未发现特异性不良反应，大多数不良反应为轻至中度（1～2级），发生率≥10%的不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高5.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因大多数免疫相关性不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、糖皮质激素治疗和/或支持治疗来处理对于大部分3～4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应需暂停给药，并给予1～2mg/（kg•d）强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级糖皮质激素需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发如果不良反应在糖皮质激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素类别的免疫抑制剂治疗6.对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应，及任何复发性3级免疫相关性不良反应，末次给药后12周内2～3级免疫相关性不良反应未改善到0～1级（除外内分泌疾病），以及末次给药12周内糖皮质激素未能降至≤10mg/d强的松等效剂量，应永久停药。

7.禁忌：（1）禁止用于对特瑞普利单抗注射液活性成份或辅料存在超敏反应的患者2）不可与其他药品混合或稀释，药瓶中剩余的药物不可重复使用3）不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药8.因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂五、依维莫司 everolimus制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg适应证：1.需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者2.用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）成人患者合理用药要点：1.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：（1）轻度肝功能损伤（Child-Pugh A级）：推荐剂量为每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天5mg2）中度肝功能损伤（Child-Pugh B级）：推荐剂量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天2.5mg3）重度肝功能损伤（Child-Pugh C级）：如果预期的获益高于风险，可以采用每天2.5mg，但不得超过这一剂量。

2.用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可能会发生肌酐、血糖和血脂异常，注意用药期间复查3.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂，确需合用的，需增加剂量，最大剂量每天20mg如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制剂，减量至每天2.5mg，如果耐受可增加至剂量每天5mg4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触5．妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。