气道及全身性炎症在COPD.ppt

气道及全身性炎症在COPD 发病和疾病进展过程中的作用本讲稿由王长征教授 撰写由 赵鸣武教授 审校第三军医大学新桥医院 王长征vCOPD定义及自然病程v发病机制v全身炎症与全身效应vCOPD是多因素构成的疾病主要内容v慢性阻塞性肺病（COPD）是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重 COPD肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反 应有关v慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征为慢性气流受限和一系列肺脏的病理改变，一些显著的肺外效应，和严重的合并疾病，这些可能对患 者疾病的严重程度具有影响作用因此，COPD应该被认为是一个肺部疾病，但在对疾病严重程度进行全面的诊断评估和决定恰当的治疗 时，应该考虑这些显著的合并疾病www.goldcopd.orgwww.goldcopd.orgCOPD的定义Fletcher C 1:1645-8FEV1 (% 预计值，25岁时) 年龄（岁）2550750255075100不吸烟者或对吸烟不敏感者易感的吸烟者丧失劳动能力死亡在45岁时停止吸烟在65岁时停止吸烟COPD疾病的自然进程年龄（岁）2550750255075100 呼吸困难 运动不耐受急性加重 住院治疗FEV1 (% 预计值，25岁时) 全身效应呼吸衰竭肺动脉高压 COPD疾病的自然进程问题1以下哪项是导致COPD炎症最重要的危险因素？A. 细菌感染B. 营养不良C. 吸烟 D. 遗传营 养感 染社会经济状态肺脏生长与发育遗 传COPD发病的危险因素8COPD炎症的发发生机制吸烟上皮细胞CD8+ T淋巴细胞肺气肿蛋白酶黏液高分泌趋化介质：IL-8、 CXC、LTB4中性粒细胞成纤维细胞纤维化 (阻塞性细支气管炎)Barnes PJ 364:985. 巨噬细胞TGF-β中性粒细胞弹性蛋白酶 、组织蛋白酶、基质金 属蛋白酶 颗粒酶 B，穿孔素9COPD主要的炎性介质质 —— TNF- 、 IL-8细胞中性粒细胞巨噬细胞CD8+ T细胞上皮细胞IL-8 ， TGF- 1 ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO-  ， MCP-1 ， MMP-9颗粒酶 B，穿孔素， IFN-， TNF-IL-8，IL-6，TGF-1， TGF- ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO-  ， MCP-1 ， ROS ， MMP-9丝氨酸蛋白酶 ，TNF- ，ROS，IL-8， MPO， LTB4炎性介质TNF- ：肿瘤坏死因子；IL-8：白介素8不同严严重程度COPD的炎症细细胞Hogg JC,et al. NEJM 2004;350:2645-2653COPD的小气道闭闭塞Hogg JC,et al. NEJM 2004;350:2645-2653戒烟后COPD诱导痰中炎症细胞的变化 戒烟前 戒烟1yr020406080100FEV1%中性粒细胞012345P 303.95 g/L)●低水平组(99.6 pg/mL )炎症标志物水平与肺功能下降的关系Donaldson, G. C. et al. Chest 2005;128:1995-2004血浆纤维蛋白原水平与AECOPD的关系AECOPD >2.5/yrAECOPD <2.5/yrAJRCCM,2007;175:250COPD的CRP水平与预后的关系COPD所致住院COPD所致死亡累 积 发 生 率年龄（岁）Torres JPD et al.Eur Respir J 2006; 27: 902CRP与COPD评价指标的相关性COPD全身炎症的发生机制可能有：v炎症由肺部“溢出”至全身，引起全身炎症ü肺部炎症细胞释放炎症细胞因子，并使氧化产物增多，这些促炎介质进入全身血循环，和/或在经过肺循环时，激活炎症细胞v吸烟或有害烟雾单独引起全身炎症ü 吸烟者存在全身血管内皮功能障碍和全身性氧化应激，可能引起全身炎症v自身免疫反应v骨骼肌和骨髓COPD全身炎症与全身效应COPD炎症的全身效应 肌肉无力/消耗代谢综合征 2型糖尿病骨质疏松心血管事件肝脏胰腺局部的 炎症反应AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005COPD:以炎症为核心， 多因素构成的疾病粘液纤毛 功能障碍气道炎症 气流受限全身效应结构改变问题2以下哪项药物具有抗COPD炎症的作用？ A. LABA; B. 长效抗胆碱能药物；C. ICS；D. ICS+LABA 舒利迭® 50/500ug–安慰剂 (%)CD8+ p=0.001CD68+ p=0.288TNF-a+ p=0.007肥大细胞 p=0.022CD45+ p=0.001CD4+ p=0.002IFN-γ+ p=0.055–80–40030–10–50 –60 –70–2020 10–30有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化患者的FEV1 为预计值的40%-80%Barnes NC et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736COPD的气道炎症是可治疗的 ——舒利迭®广泛减少支气管活检标本中炎症标志物舒利迭® 50/500g对COPD气道炎症的 抗炎作用是以往单用ICS研究所未能证实的074767880828486安慰剂 (n = 60)SALM/FP (n = 51)痰中性粒细胞分化数目 (%) 基线 13周 8周基线13周 8周p = 0.04** 对多样性校正(p = 0.01未经校正)Barnes et al. Am J Respir Crit Care Med 2006减少痰中性粒细胞分化百分比00.010.020.030.04痰嗜酸性粒细胞中位数 (106/ml)基线第13周基线第13周p = 0.03安慰剂 (n = 59)SAL/FP (n = 51)减少痰嗜酸性粒细胞总数COPD的气道炎症是可治疗的 ——舒利迭®显著减少痰中炎症细胞舒利迭®对COPD气道炎症的抗炎作用是 以往单用ICS研究所未能证实的Barnes NC et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736SAL/FP还能明显改善肺功能 -29.36 (-57.8 ～-0.9)-31.68 (-61.1 ～-2.3)CD8+T淋巴细胞巨噬细胞舒利迭® -FP P=0.01舒利迭® -安慰剂 P0.001FP-安慰剂舒利迭® -FP P=0.04舒利迭® -安慰剂 P＝0.03FP-安慰剂FP=丙酸氟替卡松-53.4 (-96 ～ -9)-98.05 (-143.1 ～-53.0)-44.67 (-90.0 ～ 1.6)200-20-40-60-80-100-120-140-160治疗差异(95% CI)治疗差异(95% CI)40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-2.32 (-32.5～ -27.8)与FP相比，舒利迭®显著减少支气管黏膜活检标本的炎症细胞正因为舒利迭的双效协同作用， 所以比单用氟替卡松能更大程度抑制炎症细胞Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943与基线值比较的改变（%)安慰剂FP强的松 CRP–400 –10–50 –60 –70–2020 10–30有利于激素的变化有利于安慰剂的变化COPD的全身炎症是可治疗的: 激素治疗2周后炎症标志物的变化Sin DD et al,Am J Respir Crit Care Med2004 ;170:760 IL-6安慰剂FP强的松 * P<0.05**COPDLung alveoliSP-D 血循环SP-D：反映 COPD疾病的重要炎症标志物SP-D(表面活性物 质相关蛋白D): COPD炎症标志物SP-D(表面活性物质相关蛋白D)： 反映 COPD疾病的重要炎症标志物Lomas DA et al.ERJ 2009不吸烟对照非COPD的 吸烟对照COPD患者COPD患者 II期COPD患者 III期COPD患者 IV期安慰剂剂(n=39)FP(n=85)SFC(n=88)P值值CRP, mg/L–0.145 (–1.923 ∼1.732)–0.168 (–1.385∼0.691)0.074(–1.205 ∼2.674)0.537IL-6, pg/mL–0.2 (–1.3 ∼ 0.5)0.1 (–0.6 ∼ 0.9)0.2 (–0.5 ∼ 1.1)0.120SP-D, ng/mL–1.9 (–9.8 ∼15.2)–7.3 (–22.8∼-1.1)–12.3 (–28.4∼0.4)0.002SGRQ1.5 (–4.5∼6.1)–3.6 (–9.2∼2.4)–2.4 (–7.9∼3.4)0.02FEV1,% 预计值预计值1.0 (–3.9∼ 3.9)1.6 (–1.1 ∼5.9)3.8 (0.0 ∼6.8)0.018SFC对COPD炎症标志物的作用Sin DD et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177: 1207 舒利迭改善生活质量和肺功能 与抗炎作用相关Sin et al. AJRCCM 2008; 177: 1207-12144.02.00.0-2.0-4.0-6.0-8.01 (-39.2)2 (-19.6)3 (-8.8)4 (-1.1)5 (17.9)Test for trend P=0.002循环SP-D 各分层变量 (中位值，ng/mL ，每个分层)SGRQ变化值 7.06.05.04.03.02.01.00.0-1.0-2.01 (-39.2)2 (-19.6)3 (-8.8)4 (-1.1)5 (17.9)Test for trend P=0.002循环SP-D 各分层变量 (中位值，ng/mL ，每个分层)FEV1变化值 (% 预计值)舒利迭减缓COPD肺功能的下降速率Celli B et al.Am J Respir Crit Care Med, 2008 ;178:332–338,vCOPD是同时具有慢性支气管炎、肺气肿、全 身效应等多种表型的疾病。

v炎症反应是导致COPD多种临床表型的核心机 制vCOPD的肺部和全身炎症都是可治疗的v干预COPD的“异常”炎症反应与临床表现的关系 仍待更多的研究总 结第三军医大学新桥医院 王长征。