第十章 核苷酸代谢教学材料.ppt

嘌呤或嘧啶第十章第十章 核苷酸代谢核苷酸代谢n核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的n食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用第一节第一节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢一、合成代谢一、合成代谢1.1.合成原料合成原料天冬氨基酸、甘氨酸天冬氨基酸、甘氨酸 、谷氨酰胺、一碳单位、谷氨酰胺、一碳单位、COCO2 2、和和5-5-磷酸核糖磷酸核糖磷酸核糖磷酸核糖氨基酸氨基酸一碳单位一碳单位 COCO2 2 嘌呤核苷酸（肝嘌呤核苷酸（肝）酶酶从头合成途径从头合成途径是嘌呤核苷酸合成的主要途径是嘌呤核苷酸合成的主要途径嘌呤碱合成的元素来源CO2甲酰基（N5,N10-CH=FH4）甲酰基（N10-CHO FH4）天冬氨酸谷氨酰胺（酰胺基）甘氨酸 N1 N1 ASPASPC2C2、C8NC8N10 10 - -甲酰甲酰FHFH4 4 N3 N3、N9 N9 GlnGln C6 C6 COCO2 2 N7 N7、C4C4、C5C5GlyGly在在PRPPPRPP的基础上的基础上, , 逐步加上简单原料而形成嘌逐步加上简单原料而形成嘌呤核苷酸呤核苷酸(11(11步反应步反应) ) IMPIMP是重要的中间产物，是合成是重要的中间产物，是合成AMPAMP、GMPGMP的前的前体物质。

体物质合成特点合成特点在谷氨酰酰胺、甘氨酸、一碳单单位、二氧化碳及天冬氨酸的参与下，逐步合成IMPR-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PRPP（5-磷酸核糖焦磷酸）次黄苷酸（IMP）的合成合合 成成 过过 程程 腺苷酸及鸟苷酸的合成：nIMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）nIMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成H2O + NAD+XMPIMP脱氢酶NADH + H+Asp + GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥珀酸合成酶GDP + PiGln + ATPGMP鸟苷酸合成酶Glu + AMP + PPiAMP腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸 三磷酸嘌呤核苷的合成： AMP/GMPADP/GDP核苷单磷酸激酶ATP ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶ATP ADPdATP/dGTP核苷二磷酸激酶ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸还原酶合成RNA合成DNAn又称再利用合成途径(salvage pathway)。

指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程n脑、骨髓只能进行补救合成（2）补救合成途径：A + PRPPAMP + PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶I/G+PRPPIMP/GMP+PPi嘌呤核苷酸的补补救合成过过程二、分解代谢二、分解代谢 n嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外嘌呤核苷酸的分解黄嘌呤氧化酶尿酸核苷酸酶AMP腺苷H2OPi核苷酸酶GMP鸟苷H2OPi脱氨酶次黄苷H2ONH3鸟嘌呤酶黄嘌呤H2ONH3核苷酶次黄嘌呤PiR-1-P核苷酶鸟嘌呤PiR-1-P嘌呤n尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物正常人血浆中尿酸含量约为0.120.36mmol/L(26mg%)n尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过0.476mmol/L时，即可形成尿酸盐晶体n痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等n临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。

鸟鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别别嘌呤醇痛风症的治疗机制第二节第二节 嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢一、合成代谢一、合成代谢（一）嘧啶核苷酸的合成（一）嘧啶核苷酸的合成1 1、原料：、原料：COCO2 2 、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、 5-5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C4N3C2C6N1| 2.2.合成途径合成途径n嘧啶核苷酸从头合成途径（de novosynthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程n该合成过程主要在肝细胞的胞液中进行 合成特点：合成特点：在在嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸合成合成嘧啶环的基础嘧啶环的基础上，上， 再加上再加上PRPPPRPPUMPUMP是是CTPCTP与与dTMPdTMP的共同前体的共同前体尿苷酸（UMP）的合成：n在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸1.1.从头合成途径的反应过程：从头合成途径的反应过程：Gln + CO2 氨基甲酰磷酸 + Glu氨基甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP + Pi两种氨基甲酰酰磷酸合成酶的比较较氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶亚细胞部位线粒体（肝）胞液原料NH3Gln激活剂N-乙酰谷氨酸-生理功能尿素合成嘧啶核苷酸合成n氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。

UMP的合成过程胞苷酸的合成： CTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP合成酶UMPUDPATPADP核苷单磷酸激酶UTPATPADP核苷二磷酸激酶合成RNA 脱氧嘧啶核苷酸的合成脱氧嘧啶核苷酸的合成：磷酸酶CTPCDPH2O Pi核糖核苷酸还原酶dCDPNADPH+H+ NADP+H2ON5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶dUMPH2ONH3脱氨酶dCMPH2OPi磷酸酶核苷二磷酸激酶dCTPATP ADPUDPdUDP磷酸酶核糖核苷酸还原酶核苷单磷酸激酶dTDPdTTP核苷二磷酸激酶合成DNAdCTP 、dTTPn由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvagepathway)以嘧啶核苷的补救合成途径较重要 （二）嘧啶核苷酸的补救合成：尿苷/胞苷尿苷胞苷激酶UMP/CMPATP ADP脱氧胸苷激酶TdRdTMPATP ADP二、嘧啶核苷酸的分解代谢 n嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢嘧啶嘧啶 核苷酸嘧啶嘧啶 核苷核苷酸酶PiH2O嘧啶嘧啶 碱1-磷酸核糖核苷磷酸化酶Pin嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。

n不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解： 二氢嘧啶酶H2O-脲基丙酸胞嘧啶脱氨酶H2O NH3胞嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶脱氢酶NADPH+H+ NADP+二氢尿嘧啶-脲基丙酸酶NH3 + CO2H2O-丙氨酸 丙二酸单酰单酰 CoA乙酰酰CoATAC尿素（二）胸腺嘧啶的降解： 二氢嘧啶酶H2O-脲基异丁酸胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶脱氢酶NADPH+H+ NADP+二氢胸腺嘧啶-脲基异丁酸酶NH3 + CO2H2O-异丁酸 尿素甲基丙二酸单酰单酰 CoA琥珀酰酰CoATAC糖异生第三节第三节 核苷酸的抗代谢核苷酸的抗代谢核酸抗代谢物：指某些化学结构与核酸抗代谢物：指某些化学结构与核苷酸合成的核苷酸合成的中间产物类似，能够抑制核苷酸合成，通常是中间产物类似，能够抑制核苷酸合成，通常是属于嘌呤嘧啶类、氨基酸或叶酸的类似物，主属于嘌呤嘧啶类、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的要通过对代谢酶的竞争性抑制作用竞争性抑制作用，来干扰或，来干扰或抑制核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用抑制核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用1.嘌呤类似物：n临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。

n6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成一、嘌呤和嘧啶类似物一、嘌呤和嘧啶类似物2.嘧啶类似物：n主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成胸腺嘧啶嘧啶 (T)5-氟尿嘧啶嘧啶 (5-FU)二.叶酸类似物：n临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），这些叶酸类似物能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成三.氨基酸类似物：n临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine）n这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成4.核苷类似物：n阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP嘧啶核苷酸类似物的作用环节UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝杂丝 氨酸阿糖胞苷氨甲蝶呤5-FU。