药物刺激性过敏性溶血性指导原则修订说明.doc

药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则修订说明一、 修订背景此次修订的目的：（1）对中药、天然药物、化学药物的刺激性、溶血 性、过敏性试验技术要求指导原则的合并统一2）针对现行指导原则当 时未能确定的方法，结合当前新方法学的进展，作更新修订3）根据申 报资料中经常出现的突出问题、共性问题，对指导原则中涉及的相关内容 作强调、说明4）将国外局部耐受性相关试验的内容纳入5）更新 对附录中方法学部分的描述，兼顾原则和细节二、 框架的修订在原指导原则基础上，对化学药物概述中的原则性内容进行了删减， 因为与分述内容重复，并将此处的“基本原则”与其他指导原则统一对 化学药物的框架进行了调整，按照每项试验进行分述，与中药、天然药物 的框架作了统一本指导原则在内容上包括概述、基本原则、基本内容、参考文献、附 录五部分内容，在基本内容中列举了受试物和实验动物、刺激性试验、过 敏性试验、溶血性试验、过敏性试验、光毒性试验、结果分析、常见问题 及处理三、 与其它指导原则的关联性及适用范围本指导原则适用于化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究药物的刺 激性、过敏性和溶血性研究是药物非临床安全性研究的一部分，本指导原 则应与其他相关指导原则（如长期毒性试验等指导原则）之间存在着内在的联系，在应用时互相参考。

四、内容设置的说明1. 概述和基本原则在“概述”中主要说明了定义、研发目的、适用范围基本原则”中介绍了刺激性、过敏性和溶血性研究设计中的通用原 则，体现了应注意具体问题具体分析和整体性及综合性原则，同时考虑到 药物的毒性与药物制剂密切相关，我国的新药研发以仿制为主，药物临床 前动物安全性评价常缺乏系统性和完整性，强调试验设计应注意具体问题 具体分析、体现整体性和综合性的原则，应以毒性产生的机制和临床相关 性为基础，结合药学（如药物的构效关系和/或理化特性）、药理毒理（如 单次给药毒性、重复给药毒性、药代动力学和药效学）及药物的临床应用 信息综合判断如何进行化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究和评价2. 基本内容（1） 受试物和试验动物：描述内容与其他指导原则统一，此外：因试 验目的是评估临床拟用制剂的安全性，将（含原料药）删掉；同时保留选 择与局部组织相关性试验动物的种属描述2） 刺激性试验：强调了 “应同时关注局部及周围相关部位的反应” 对于其中的血管刺激性给药体积等问题与共性问题的相关要求统一3） 光敏反应：中药指导原则中有光毒性试验简单描述，因现国内尚 无光毒性试验指导原则，为不降低要求且引出附录中列出的皮肤光毒性和 光过敏性内容，在此作简单描述；并在附录中列出皮肤光毒性试验和光过 敏性试验相关内容，以供必要时参考。

4）过敏性试验：将除中药注射剂以外的中药/天然药物免疫毒性试 验内容与化学药物的过敏性试验内容进行统一修订列举了不同制剂常规 剂型的过敏性试验项目选择，并加入主动皮肤过敏性试验和光过敏性试验 供参考3. 结果评价及相关问题处理在本指导原则中强调了比较原则，建议有相同给药途径上市制剂的毒 性研究出现阳性结果时应与已上市制剂进行比较性研究以保证药物临床应 用的安全有效性突出强调了试验设计中应考虑的问题针对从所采取的 试验方法中获得的信息进行分析评价，特别强调综合分析评价的意义，即 对试验结果本身、与其他安全性研究以及临床研究安全性的综合分析强 调了具体问题具体分析及整体性和综合性的原则4. 附录收载了常用试验方法，并强调收载的试验方法仅作参考由于受试药 物的化学结构和剂型、临床应用，敏感动物，毒性反应的发生机制、性质 和强弱不同，因此研发者应根据受试药物的特点，选择国内外公认的试验 方法进行试验刺激性试验中列出直肠刺激性、阴道刺激性试验、滴鼻剂和吸入剂刺 激性试验、口腔用药、滴耳剂等刺激性试验、皮肤光毒性试验内容溶血 性试验中列出常规体外试管法、改进的体外溶血性试验法、体外红细胞计 数法和体内溶血试验法。

过敏性试验列出主动全身过敏试验、主动皮肤过 敏试验、被动皮肤过敏试验、豚鼠最大化试验（GPMT）和Buehler M （BT） 和皮肤光过敏反应试验内容根据部内讨论，此次指导原则修订在原方法学基础上，列举了其他可 采用的方法并对现行指导原则方法学中列举相对较为确定的给药时间、 给药次数、给药体积等数字，同时因各实验室有较为成熟的方法且不尽相 同，对于特别具体的方法和数字，本指导原则中不便作硬性规定，仅作原 则性阐述附录所推荐的试验方法只收录国内外指导原则或药典已采用的 试验方法，对于文献中的方法没有纳入在本指导原则的撰写过程中，阐述了设计中考虑的问题和相关要求的 科学背景，以求能引导研发者主动思考，结合药物的具体情况进行研究和 评价5. 调整至起草说明的内容以下为概念性描述，由于篇幅有限，但因原稿集中了起草者的智慧， 将以下内容调整至起草说明中，供参考：(1) 溶血性试验：免疫性溶血是药物通过免疫反应产生抗体而引起的溶血，为II型和III 型过敏反应；非免疫性溶血包括药物为诱发因素导致的氧化性溶血和药物 制剂引起血液稳态的改变而出现的溶血和红细胞凝聚等2) 过敏性试验：过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为 组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。

其分类采用目前普遍接受的分类法：I型又称快发或速发过敏型，由1护 介导，主要表现为尊麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、胃肠 道与皮肤过敏反应等；II型又称细胞毒型或溶细胞型，由Ig介导，主要表现为库姆斯试验阳性的溶血性贫血，粒细胞减少和血小板减少性紫瘢；III型又称免疫复合物型或血管炎型，由IgG、IgM介导，主要表现为局限性肺炎、血管炎、狼疮样反应、肾小球肾炎等；IV型又称迟发型或结核菌素型，由T淋巴细胞介导，主要表现为接触性皮炎光敏性包括光毒性（光刺激性）和光过敏性（光变态反应）两类，光 毒性是由光诱导的非免疫性的皮肤对光的反应，药物可通过直接作用或通 过血循环间接作用局部刺激性试验：中药局部给药制剂种类繁多，如贴膏剂（橡胶膏剂、 巴布膏剂、贴剂）、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂（乳膏剂、 糊剂）、露剂、搽剂、气雾剂或喷雾剂（呼吸道吸入，皮肤、粘膜或腔道 给药）、洗剂（皮肤、腔道涂抹或冲洗剂）、涂膜剂、鼻用制剂（滴鼻剂、 喷鼻剂、洗鼻剂、涂鼻膏剂、鼻用散剂）、眼用制剂（滴眼剂、眼膏剂、 眼用散剂）等在进行局部刺激性试验时，其给药浓度的保证、给药后在 局部的有效暴露时间的确定等问题是应该引起重视的问题，它们均是正确 评价其安全性的重要条件。

五、有关数据和资料来源的说明本指导原则系将中化药指导原则的统一，因此起草过程参考文献主要 包括FDA、EPA、EMEA、ISO、OECD及日本厚生省的相关指导原则、 新药临床及临床前研究指导原则汇编、《药理实验方法学》和《中药药理 研究方法学》等其中，刺激性试验的给药浓度、剂量与体积/给药频率与周期内容，以 及附录中血管/皮肤刺激性试验的实验动物/给药方法/结果观察内容来源 于 EMA ( Non-clinical local tolerance testing of medicinal products )皮肤刺激 性试验的单次/多次给药和观察时间点亦来源于EPA ( Health effects test guidelines OPPTS 870.2500 Acute dermal irritation )眼刺激性试验给药体积和给药剂量来源于EPA ( Health effects test guidelines OPPTS 870.2400 Acute eye irritation ),给药时间和观察时间来源于 EMAo如存在持久性损伤，有必要延长观察期限，但一般不超过21天来 源于 EPA (Health effects test guidelines OPPTS 870.2400 Acute eye irritation ) ISO (Biological evaluation of medical devices- Part 10- Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity )不超过 14 天。

直肠刺激性试验、皮肤光毒性试验来源于EMA ( Non-clinical localtolerance testing of medicinal products )FDA皮肤过敏性试验的致敏天数为21天(Gui&mce for Industry Skinirritation and sensitization testing of generic transderm al drug products )六. 有待解决问题的介绍及目前的基本认识和思路现有试验方法尚存在一定的局限性，如①目前仍无理想的II和ID型过敏反应的动物模型；②光过敏性动物模型的临床意义尚不明确；③PCA和ASA对小分子物质检测的可靠性尚不确切；④评价方法和标准尚不完善， 如某些给药途径刺激试验无半定量和/或定量的评价方法等因此鼓励研究 者针对品种的具体情况和科研中的具体问题，采用其他更合理的方法以提 供更有价值的试验结果，提高刺激性、过敏性和溶血性研究的临床预测性 但采用其他方法时应注意阐明其合理性并说明具体方法及操作流程七. 特别说明对于变动较大的内容进行征求意见，一方面收集各方意见，并同时方 便参考者关注相关内容。