糖尿病视网膜病变著名国际大型临床研究.doc

糖尿病视网膜病变著名国际大型临床研究【关键词】糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最为 常见的慢性并发症，是重要的致盲性眼病对DR防治的研究一直是各国研究的热点课题， I"诣在为DR防治提供依据的临床多中心研究，则备受人们的关注著名国际大型随机、对 照、临床多中心研究，其设计合理、组织严密、结论说服力强，对指导DR防治有重要意义 本文对一些著名国际大型糖尿病视网膜病变临床研究内容及结论进行综述I 糖尿病控制和并发症试验(The Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)1982年开始,1993年结束，历时10年由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)提议，美国关节炎、糖尿病、消化和肾脏疾病学会(National Institute of Arthritis,Diabetes,and Digestive and Kidney Diseases,NIADDK)组织并进行了糖尿病控制和并 发症试验［1］DCCT是随机、对照、临床实验，山美国和加拿大29个医疗机构联合完成。

目的是评价强 化控制血糖治疗对1型糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus, IDDM)患若微血管并发 症，尤其是DR,能否产生有统计学意义和临床意义的影响［2］o1.1强化治疗对防止DR进展的作用DCCT研究对象为1441例IDDM患者，年龄13〜39 岁山两个平行研究组成：初级预防研究和继发干预研究入选为初级预防研究组的患者 为:IDDM病程5年以内，无视网膜病变，无微量白蛋白尿入选为继发干预研究组的患者为， IDDM病程1〜15年，有视网膜病变，可以有微蛋白尿进入各研究组的患者随机接受强化 治疗(每日注射胰岛素3次以上或持续皮下滴注，使血糖维持在180mg/dl以下)或常规治 疗(每日用胰岛素1〜2次，无明确血糖控制目标)DCCT对研究对象进行了平均6.5年(3〜9年)的跟踪观察用HbAlc作为慢性高血糖代谢控制的指标强化治疗组HbAlc 中值6.7%〜7.2%,常规治疗HbAlc中值8.7%〜9.2% ［3］研究结果：与常规治疗比较，强化治疗可以使无并发症初期预防组视网膜病变发生率减少 76%；使有并发症继发干预组延缓视网膜病变的发展达54%o减少增殖型视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)或严重非增殖型视网膜病变(background diabetic retinopathy,BDR)发生率达47%,减少激光治疗达56% ［4］。

糖尿病病程越短，强化治疗效 果越好［5］DCCT结束后4年，强化治疗组发生黄斑水肿、PDR和需要进行激光治疗的 患者仍比常规治疗组要少，证明强化治疗的效果至少可以持续达4年之久［6］DCCT同时也证明了强化治疗使肾脏病变减少了 50%,神经病变减少了 60% ［4］强化治疗 不减少大血管并发症发病率，但与心血管疾病相关的危险因素:平均总胆固醇、低密度脂蛋白、 三酸甘油酯在强化治疗组明显降低，对减少IDDM大血管并发症是有利的［7］1.2 DR的主要危险因素DCCT证明：高血糖状态是DR的主要危险因素［5, 8］,尤其是 血糖水平大于8.3mmol/Lo平均HbAlc水平和视网膜病变之间有连续非线性关系1型糖尿 病患者,血糖控制良好(meanHbAlcW6.87%)时，仍有接近10%的患者DR发展；40%以 上的患者尽管控制较差(mean HbAlc39.49%),但是不发生DRDR发生主要与代谢控制、 病程、HbAlc和体重指数BMI有关妊娠诱导视网膜病变危险性增高［9］,强化治疗组中妊娠发生视网膜病变的危险性为1.63 倍，常规治疗组中妊娠发生视网膜病变的危险性为2.48倍DCCT发现糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病有家族群集现象，严重视网膜病变在糖尿病家 族中明显增多［10］。

1.3强化治疗的不良反应严重低血糖是强化治疗的主要不良反应，是常规治疗组织的2〜6 倍［II］强化治疗使体重超重的危险性达73%以上［12］而死亡率、继发病变率和酮症酸 中毒在两组没有差别两组患者在生活质量、神经认知和情绪上也没有差别［5］1.4 DCCT结论 强化治疗不能完全预防或阻止DR发生发展，但与常规治疗比较能减少DR 危险性强化治疗应该成为减少DR视力丧失策略的中心内容强化治疗在并发症没有发生 之前开始最有效，并应使目标HbAlc达到7.0%以卜［13］DR发生发展与代谢控制、病程、 HbAlc、BMI和遗传等多种因素有关2 英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS）1977年开始，1997年结束,历时20年由英国23个医疗机构参加是一个多中心、前瞻 性、随机、干预性临床研究主要目的是研究有效降糖、降压措施在防治糖尿病并发症中的 临床意义研究对象山英国5102例新诊断的2型糖尿病患者（non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM）组成，平均随访 10 年［14、2.1药物强化治疗对减少NIDDM患者微血管并发症的作用和磺脉类药物与胰岛素在治疗 过程中的差别 研究对象为3867例新诊断的2型糖尿病患者，平均年龄54岁，经过3个月 饮食治疗，平均空腹血糖6.1〜15.0mmol/L。

随机进入强化治疗组或常规治疗组强化治疗 组用胰岛素或用横服类药物（氯磺丙脉、格列苯服或格列毗嗪），控制空腹血糖在6mmol/L以 下常规治疗组控制饮食，达到最好空腹血糖水平,当出现高血糖症状或空腹血糖大于 15mmol/L时加用约物平均随访9年（3〜16年经过10年跟踪研究，强化治疗组平均HbAlc为7.0%（6.2%〜8.2%）,常规治疗组为 7.9%（6.9%〜8.8%）强化治疗组微血管病变终止事件减少了 25%o与糖尿病相关的终止事件 减少了 12%,糖尿病引起的死亡减少了 10%,其他原因引起的死亡减少了 6%o氯磺丙脉、 格列苯服、格列毗嗪和胰岛素之间没有区别UKPDS研究认为:高血糖症是微血管并发症的主要原因，强化治疗可以减少NIDDM患者 微血管并发症［15］就减少并发症而言，胰岛素和磺脉类药物具有同等疗效UKPDS流行病学分析也表明：就糖尿病并发症而言，正常血糖水平以上，没有安全的血糖 阈值［16］因此，应控制血糖水平尽量达到正常2.2与DR进展有关的危险因素UKPDS对1919例新诊断的NIDDM患者进行了 6年的随 访［17］1216例（63%）在确诊时没有视网膜病变，6年后，22%发生了视网膜病变。

视 网膜病变的发生与基线时的血糖水平、6年中血糖基露和高血压明显相关703例（37%） 在确诊时有视网膜病变的患者，6年后，29%视网膜病变有进展视网膜病变进展与老年、 男性、高血糖症（HbAlc较高）有关UKPDS研究认为:控制血糖和血压能够减少视网膜病 变UKPDS对新诊断为NIDDM患者做眼底照相，记录每只眼的微血管瘤数量对其中的2424 例患者随访6年，1236例随访了 9年，414例随访了 12年对这些患者眼底照相进行分析UKPDS研究认为:微血管瘤是DR的重要病理损伤，微血管瘤的存在和数量对预测未来视 网膜病变进展有重要的价值［18］微血管瘤对2型糖尿病患者视网膜病变有预测作用2.3严格控制血压对降低2型糖尿病的致残率和死亡率的作用；ACE抑制剂（卡托普利）或 B ■受体阻滞剂对减少糖尿病并发症的作用研究对象为1148例患者，平均年龄56岁，BMI 29kg/m2o HbAlc6.8%,血压21.3/12.5kPa18%患者尿白蛋白〉50mg/L 758例为严格控制血 压治疗组，用醛糖还原酶抑制剂或B -受体阻滞剂，使血压vl50/85mn】Hg； 390例为非严格控制 血压治疗，血压＜180/105mmHge平均随访2〜6年［19］。

结果：严格控制血压组平均血压为144/82mmHg;非严格控制血压组血压为154/87mmHg 两组比较，严格控制血压组，微血管病变下降37%,眼底恶化下降37%,视力恶化下降47% 心力衰竭下降56%,卒中下降44%o终点事件发生率下降24%,与糖尿病相关的死亡率下 降32%UKPDS研究认为:NIDDM合并有高血压的患者，严格控制血压可以明显减少视网膜 病变和视力下降、心脑血管并发症及与糖尿病有关的死亡率在降压治疗方血,8 ■受体阻滞 剂和ACE抑制剂具有同等的保护作用2.4UKPDS结论［20］ （1）与常规治疗组7.9%的HbAlc中值比较，强化治疗组HbAlc7.0%, 能够使2型糖尿病视网膜病变、肾脏病变、神经病变通过降低血糖而有所改善，微血管并发 症的总发生率降低25%2）高血糖是视网膜病变、肾脏病变、神经病变的主要因素o UKPDS 流行病学分析表明，发生微血管并发症的危险因素和血糖过高之间持续相关，叩HbAlc每 下降1个百分点（从9%到8%）,并发症减少35%3）只要HbAlcv8.0%,即使血糖仍在高 血糖范围，发生并发症的危险性显著降低没有确定血糖高于正常水平（HbA 106.2%）时 发生微血管和心血管并发症的血糖域。

4）降低血糖有利于减少并发症5）降低血糖对心 血管并发症没有显著影响，发生致死性或非致死性心肌梗死及猝死的危险性下降16%（P=0.52,无统计学意义）6）血压平均下降19.2/10.0kPa,则会显著减低脑血管意外、与糖 尿病相关的死亡、心力衰竭、微血管并发症及失明等发生率0 （7）发生以上并发症的危险性 和收缩压之间连续相关但无证据表明收缩压在17.3kPa以上是发生并发症的阈值8）在接 受胰岛素治疗的患者中，发生严重低血糖的最高年平均发生率为2.3%3 糖尿病性视网膜病变早期治疗研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group,ETDRS）山美国国立眼科研究所组织进行的关于糖尿病视网膜病变早期治疗的试验，是一个多中心、 随机、临床实验o 1979年12月〜1985年6月，历时5年美国22个临床机构参加［21］ 主要研究目的为探讨毓激光光凝和阿司匹林对单纯型糖尿病视网膜病变（BDR）或早期增 殖型糖尿病视网膜病变（PDR）的疗效研究对象为3711例18〜70岁的糖尿病患者，男性 占56%0其中IDDM占30%, NIDDM占31%,其余39%未确定分型。

50%以上患者病程在 10〜19年入选患者为中至重度BDR或轻度PDR, 75%患者双眼视网膜病变程度相同跟 踪最少4年3.1阿司匹林对DR的治疗效果 入选患者，随机进入阿司匹林治疗组，每天2片阿司匹林 （每片含325mg）,另半数服安慰剂平均随访5年阿司匹林不能阻止视网膜病变向高危 性增殖型糖尿病视网膜病变发展，不减少视力丧失的危险性，也不提高玻璃体出血的危险性 ［22］各种原因引起的总死亡率在阿司匹林组比安慰剂组低9%致命性或非致命性心肌 梗死的发病率，在阿司匹林组降低了 17% ［23］结论：在BDR或早期PDR患者，阿司匹 林对视网膜病变的进展未起作用，但是也无有害的作用因心血管疾病或其•他疾病要用阿司 匹林时，没有禁忌阿司匹林可以减少心血管疾病发生率，有心脏病或脑中风发病危险的糖 尿病患者，应听从医生指导，每天服用阿司匹林3.2激光光凝对DR的疗效入选患者，随机选择一只眼进行早期光凝，另一只眼当高危性 PDR,即玻璃体出血、视网膜前出血、视乳头上或邻近视乳头。