维药新药治疗溃疡性结肠炎的临床研究指导原则.doc

维药新药治疗溃疡性结肠炎的临床研究指导原则溃疡性结肠炎，乂称慢性非特异性溃疡性结肠炎，属于非特异性 炎症性肠炎临床以腹泻、粘液脓血便、腹痛、里急后重为主要表现， 伴不同程度的全身症状病因尚未完全明确，与遗传、免疫、感染和 精神心理因素等有关本病维吾尔医学命名为《「＜人^令少甘2仝》 维吾尔医认为，上述机体内外因素使异常体液贮留在结肠粘膜毛细血 管内，导致结肠粘膜损伤，分为活动期和缓解期临床上在维吾尔医 辨证分型基础上，以调理异常体液，增强库外提马斯卡，助消化为基 本原则，釆取调理疗法、内服纱物疗法、外用药物疗法等综合治疗方 法，以消除吾伏奈提、促进肠粘膜的再生、促进溃疡愈合、防止并发 症和预防复发等目的本指导原则为现阶段维药治疗溃疡性结肠炎临 床试验原则，试验设计关键点，有效性和安全性评价的一般考虑，是 建议性的，不是新药上市注册的强制性要求一、病例选择（一）诊断标准1. 西医诊断标准（溃疡性结肠炎西医诊断标准、分型标准应釆 用最新的、权威的标准）2. 维吾尔医诊断标准（维吾尔医相关诊断标准、分型标准根据 最新的、公认的相关标准）1）活动期维吾尔医症候标准：1）异常过盛的胆液质型：主症：腹泻、脓血便、腹痛灼热、里急后重。

次症：肛门灼热，脉细，较快、舌苔黄，舌干，易裂，晨起时口 苦，皮肤粗糙，干热，面部发黄结肠镜：炎症活动期表现2） 蓝色胆液质型：主症：腹泻、脓血便、腹痛，腹胀、里急后重次症：暧气，脉细，快、舌苔黄，舌干，晨起时口味苦涩，皮肤 干热，面部发黄结肠镜：炎症活动期表现3） 腐败的血液质型：主症：腹泻、脓血便、腹痛，腹胀，里急后重、食少次症：脉粗缓，波浪状，无舌苔，晨起时口甘，面部发红，乏丿J, 皮肤热、湿结肠镜：炎症活动期表现2）缓解期维吾尔医症候标准：1） 异常粘液质型：主症：腹泻，腹痛，脓血便较少次症：脉粗，较慢，弱舌苔白，晨起时口粘，舌相对较大，面 部暗淡无光，皮肤寒、湿结肠镜：炎症静止期表现2） 异常黑胆质型：主症：腹泻，轻度腹痛，脓血便较少或无脓血便次症：脉细较慢，弱，舌干，舌苔黑色或灰色，晨起时口味苦涩，消瘦结肠镜：炎症静止期表现诊断时具备以上主症至少3项，次症达60%以上者，即可诊断为该证侯3. 粘膜病变分级标准:粘膜病 变积分0分I级II级m级粘膜病 变正常肠粘膜轻度充血水 肿，轻度糜烂或无， 溃疡无或散在分布数 量少于3个，周边轻度 红肿肠粘膜中度充血水 肿，中度糜烂伴有出 血，溃疡散在分布数 量多于3个，周边明 显红肿。

肠粘膜重度充血 水肿，重度糜烂之 有明显出血，溃疡 分布多，表面布满 脓苔，周边显著红 肿4. 主要症状、次要症状分别制定合理的分级量化标准:表1 主证、次症分级量化标准症状积分0123主 症腹泻无<3 次/d3~5 次/d>6 次/d脓血便无少量脓血脓血便为主全部脓血便或便新鲜 血腹痛无轻微、隐痛，偶发隐痛或胀痛，每 日发作数次剧痛或绞痛，反复发 作里急后重无轻中重次 症肛门灼热无灼热感较轻，时作时止灼热感可忍，持续不止灼热感难忍，坐卧不宁食少无饮食稍有减少饮食减少饮食明显减少暧气无嗟气每日少于4次啜气每日4~10次暧气每日多于10次表2 维吾尔医异常体液分型量化表期维吾尔医分型主证维吾尔医分型症状维吾尔医分型症状比数活动期异常过盛的胆 液质型腹泻 □无□有 脓血便□无□有腹痛 □无□有 里急后重 □无□有脉细，较快 □无□有晨起时口苦 □无□有皮肤粗糙，干热 □无□有面部发黄 □无□有舌苔黄，舌干，易裂 □无□有 肛门対热 □无□看蓝色胆液质型腹胀 □无□有面部发黄 □无□有睦气 □无□有脉细，快 □无□有壬苔黄，舌干 □无□看晨起时口味苦涩 □无□有皮肤干热 □无□有面部发黄 □无□有腐败的血液质 型脉粗缓，波浪状 □无□有无舌苔 □无□有晨起时口甘 □无□有皮肤热，湿 □无□有腹胀 □无□有面部发红 □无□有乏力 □无□有食少 □无□有缓解期异常粘液质型晨起时口粘 □无□有舌相对较大 □无□有面部暗淡无光 □无□有皮肤寒，湿 □无□有腹胀 □无□有舌苔白 □无□有脉粗，较慢，弱 □无□有异常黑胆质型头晕眼花 □无□有脉细较慢，弱 □无□有消瘦 □无□有舌壬，舌苔黑色或灰色□无□看 晨起时口味苦涩 □无□有具备以上主证至少3项，维吾尔医分型症状到达60%者，既可诊断为该证候。

体 液 分 型□正常 具体描述：数量过多的胆液质型 □否□是蓝色胆液质型 □否□是腐败血液质型 □否□是异常粘液质型 □否□是异常黑胆质型 □否□是其他体液型 □否□是其他 □否□是 具体描述：5 •临床分类：完整的诊断应包括其临床类型、严重程度、病变范围、病情分期 及并发症1) 按病程经过分类：初发型：无既往史而首次发病慢性复发性：病变范围小，症状较轻，往往有缓解期，但易复发慢性持续型：病变范围较广，症状持续半年以上急性暴发型：起病急骤，症状严重，伴全身中毒症状，或伴中毒 性结肠扩张、肠穿孔、败血症等并发症2) 按病情程度分类：轻度:患者腹泻每H 3次以下，便血轻或无，无发热、脉搏加快 或贫血，血沉正常中度:介于轻度和重度之间重度:腹泻每日6次以上，明显粘液血便，体温〉37.5C,脉搏 >90次/分,血红蛋白V100g/L,血沉>30mm/ho(3) 临床分期:活动期：有明显症状和体征，结肠镜观察为炎症活动期表现缓解期：无明显症状体症，结肠镜观察为炎症缓解静止期表现4) 结肠镜粘膜病变分级：I级：肠粘膜轻度充血水肿，轻度糜烂或无，溃疡无或散在分 布数量少于3个，周边轻度红肿II级：肠粘膜中度充血水肿，中度糜烂伴有出血，溃疡散在分布数量多于3个，周边明显红肿。

III级：肠粘膜重度充血水肿，重度糜烂之有明显出血，溃疡分 布多，表面布满脓苔，周边显著红肿二） 纳入标准：1. 符合慢性溃疡性结肠炎西医诊断标准的患者2. 符合慢性溃疡性结肠炎维吾尔医诊断标准的患者3. 18岁〜65岁4. 知情同意，志愿受试三） 排除标准：1 •临床分型属于急性暴发型溃疡性结肠炎患者2. 有严重的并发症，如局部狭窄、肠梗阻、肠穿孔、中毒性结 肠扩张、结肠癌、直肠癌及严重的肛门疾病者3. 计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女4. 过敏体质和对多种药物过敏者或对本诊疗方案中药物成分 过敏者5. 合并心、肝、肾、造血及代谢系统严重原发性疾病和精神病 患者注：肝功能ALT、AST超过正常值范围上限2倍，Cr超出正 常值上限范围）6•怀疑或确有酒精、药物滥用病史7. 病情危重，难以对维药的有效性和安全性作出确切评价者8. 根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的 其他病变，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等研究者认为不适宜参加本次临床试验者9. 近1个月内参加过其它药物临床研究或止在参加其它临床试 验者四） 病例的脱落及处理1 •出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床研 究者。

2. 研究中病情加重，或研究中出现了其它影响研究观察的病证， 根据医生判断应该停止临床研究者，作无效病例处理3. 临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难 以评价药物效应4•患者不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研 究的要求者或虽未提出退出研究，但不再接受药物或检测而失访者5. 对脱落的患者，研究者应采取登门、预约随访、、信件 等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完 成所能完成的评估项目对因过敏或其它不良反应、治疗无效而退出研究病例，研究者应 根据患者实际情况，釆取相应的治疗措施脱落病例均应妥善保存有 关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析五） 剔除标准1 •病例选择不符合纳入标准或符合排除标准，而被误纳入者2. 使用禁用药物、未使用试验药物3. 在入组之后没有任何数据1) 研究病例的终止标准1. 研究中发生严重安全性问题(如出现严重不良反应者或出现 严重并发症或病情迅速恶化者)，应及时中止2. 研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床 价值，继续进行下去会延误患者的有效治疗3. 在研究中发现临床研究方案制订有重大失误，或方案实施有 重大偏差，再继续下去难以评价治疗效应。

4. 项冃委托单位要求中止二、试验设计与观测指标遵循随机、对照、盲法的临床试验原则进行临床试验设计1 •试验设计初发型患者,建议对于病情轻者,应选用安慰剂对照；对于病情 较重的患者，应选用5-氨基水杨酸(5-ASA)作为阳性对照，并应规 范用药；对于长期使用激素或柳氮磺胺毗喘(SASP)或5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂的患者，临床试验中是否停用上述药物(如何合理减 停，如何合理设置导入期)，是否采用加载设计，均应在符合伦理学 要求前提下，合理制定统一的实施方案应注意保证两组基线的均衡 性2、给药方法：受试药物属于维吾尔医病征为基础的维吾尔药新药，按照维吾尔 医辨证论治理论，考虑合并用药，规定调理剂合并用药治疗方案如 需给予调理剂者，试验组和对照组同吋规定调理剂合并用药治疗方案如无需给予者，试验组和对照组均无调理剂等合并用药治疗方案如需给予调理剂者按以下方案给药，无需使用调理剂都按第二阶 段方案用药：1)第一阶段:调理剂的使用①活动期异常过盛的胆液质型：给予异常过盛的胆液质型的调理剂，每次100 ml, 一天3次，饭前口服，连服5天蓝色胆液质型：给予蓝色胆液质调理剂，一天3次，饭前口服, 连服5天。

腐败血液质型：给予腐败血液质调理剂，一天3次，饭前口服, 连服5天②缓解期异常粘液质型：给予异常粘液质调理剂，一天3次，饭后口服, 连服10天异常黑服质型：给予异常黑服质调理剂,一天3次，饭后口服,连服12天2)笫二阶段:使用受试药物：合理确定给药周期给药时间为8-12周3.安全性观测指标(1) 生命体征：体温、脉搏、呼吸、血压；(2) 血常规、尿常规、大便常规检查；(3) 心电图、肝功能(ALT、AST、TB订、AKP、—GT)、肾功能(BUN, Cr).电解质，血沉等有关检查;(4) 可能出现的不良反应，包括•不良反应的临床表现、检测指 标异常、严重程度及其处理措施，以便客观评价其安全性4. 疗效性观测指标主要指标：结肠镜检查；腹泻、脓血便、腹痛、里急后重等主要 症状改善情况；次要指标：维吾尔医证型；次要症状改善情况4 •观察时点(1) 一般项目：治疗前、治疗结束后各观察记录一次2) 结肠镜检查：治疗前、治疗结束后各观察记录一次3) 临床症状、体征：治疗前、治疗结束后各观察记录一次 治疗过程中，服药1周、以后每2周应进行一次观察记录4) 安全性指标：治疗前、治疗结束后各观察记录一次。

5) 随访：停药3个月后对主要疗。