治疗药物监测导论11.docx

专业选修作业Datou【治疗药物监测】一、 简述题6.简述几个参数的概念和临床意义：速率常数、半衰期、表观分布容积、血药浓度曲线下面积、总体清除率、峰时间和峰浓度、生物利用度答：这些均为药动学参数，它是临床制订合理给药方案的主要依据之一，同时也是评价药物制剂质量的重要指标一般情况下，药动学参数是指由非房室模型统计矩方法得到的参数，此外还包括房室模型药动学参数速率常数K有以下几种（1） 消除速率常数：药物从中央室向外的一级清除速率常数，在一房室模型中用K表示，在二房室模型中用K10表示2） 吸收速率常数(Ka)：药物从吸收室进入中央室的一级速率常数3） 转运速率常数：适用于二房室及以上的药动学模型，表示药物从中央室向外周室的一级转运，或者从外周室向中央室的一级转运，分别用K12和K21表示4） 分布相速率常数(α)：适用于二房室及以上的药动学模型，表示药物从中央室消除以及向外周室分布过程中的综合浓度变化速率常数5） 消除相速率常数(β)：适用于二房室及以上的药动学模型，表示药物在中央室与外周室之间的分布达到平衡后，宏观仅体现为从中央室向外消除的浓度变化速率常数一般而言：速率常数指单位时间内消除药物的分数，常用单位：min-1或h-1。

它是描述速率过程变化快慢的重要参数速率常数越大，该过程进行越快常见速率常数：吸收速率常数ka、消除速率常数ke其中ke的大小变化只依赖于药物本身的理化性质和消除器官的功能，与剂型无关临床意义：（1）肝肾功能降低时消除速率下降，药物可能蓄积导致中毒2）缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变半衰期T1/2：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最重要半衰期是指血药浓度下降50%所需要的时间，用t1/2表示临床意义：（1）停止给药 5 个t1/2体内药量消除超过95%，可认为完全消除2）连续给药，5个t1/2后体内药量超过95%，可认为已达稳态3）首剂加倍，迅速达到稳态表观分布容积V：在非房室模型中，是指药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比例常数，单位一般为L该参数反映了药物在体内分布广窄的程度，数值越高表示分布越广表观分布容积在数值上由清除率与末端消除速率的比值得到而在房室模型中，是指一般指中央室分布容积，对于二房室模型，可分别用V1和V2分别表示中央室和外周室分布容积总的来说，药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值，要注意的是，它并非代表药物在体内的真实容积。

临床意义：（1）反映药物分布广泛程度或组织结合程度；（2）低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物V较小；（3）高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物V较大血药浓度曲线下面积AUC：血药浓度曲线对时间轴所包围的面积该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性由于药动学研究中血药浓度只能观察至某时间点t，因此AUC有两种表示方式: AUC(0-t)和AUC(0-∞)，前者根据梯形面积法得到，后者计算式: AUC(0-∞) = AUC(0-t) + 末端点浓度/末端消除速率临床意义：反映药物吸收程度的重要指标，常被用于药物吸收程度的评价总体清除率CL：非房室模型中，是指单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，单位一般为L/h清除率根据剂量与AUC(0-∞)的比值得到房室模型中，是指一般指药物从中央室向外的清除率，数值上等于消除速率常数与表观分布容积的乘积简单而言，是指指体内诸消除器官在单位时间内能将多少体积血浆中的药物清除出去临床意义：该参数是反映机体对药物处置特性的重要参数，与生理因素有密切关系通过对各种物质清除率的测定，可推测那些物质能被肾小管净重自首，那些物质能被肾小管净分泌，从而推论肾小管对不同物质的转运功能。

峰时间Tmax：给药后达到药峰浓度所需的时间临床意义：该参数反映药物进入体内的速度，吸收速度快则达峰时间短峰浓度Cmax：给药后出现的血药浓度最高值临床意义：该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标生物利用度F：指药物经血管外给药后，被吸收进入血液循环的速度和程度分为相对生物利用度和绝对生物利用度临床意义：是评价药物吸收程度的重要指标1）化学等值 / 生物等效 / 治疗等效（2）生物利用度取决于药物制剂的物理性质（3）生物等效性研究：AUC、C max 、T max7.请画出一级数率、零级数率和米-曼数率普通C-T坐标图和半对数坐标图8.简述血药浓度-药效的几种关系1）血药浓度-药效同步变化.（2）药理效应滞后于血药浓度.（3）药理效应超前于血药浓度.（4）血药浓度不能完全反映药物效应.9.简述抗菌药物的药动学-药效学结合模型PK/PD是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，将这两者结合起来研究的模型称为药代动力学和药效学结合模型(PK/PD模型)其本质是研究一种药量与效应之间的转换过程而抗菌药物的药动学- 药效学结合模型则根据时间依赖性抗菌药还是浓度依赖性抗菌药进行划分：时间依赖性抗菌药以MIC 以上的时间（MIC 、PAE）作为标准；浓度依赖性抗菌药则以C max /MIC=8 ～ 12作为标准。

10.简述群体药动学和群体药效学的概念群体药动学PPK：药动学的群体分析法，将经典药动学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药动学参数的统计分布及影响因素的药动学分支学科群体药效学PPT：将PD模型与群体统计分析模型结合，通过血药浓度和药物效应的监测，研究群体中药物疗效与体内浓度的量化关系（PPD参数），提高个体化治疗水平二、 论述题2.试述氨基糖苷类的抗菌谱和作用机制以及不良反应氨基糖苷类的抗菌谱和作用机制以及不良反应表药物抗菌谱作用机制（共性）不良反应链霉素阿米卡星（丁胺卡那霉素）庆大霉素妥布霉素万古霉素罗红霉素加替沙星对多种G-杆菌有效，对少部分G+有效（如肺炎链球菌）抗菌谱最广，对G-、结核、绿脓杆菌均有效对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效与庆大霉素近似，对绿脓杆菌的作用较庆大霉素强3-5倍，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、革兰氏阳性杆菌、棒状杆菌等对革兰氏阴性杆菌、分支杆菌或真菌无效与红霉素相仿，对革兰阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。

革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌（仅限于对甲氧西林敏感的菌株）、肺炎链球菌（对青霉素敏感的菌株）革兰氏阴性菌：大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇异变形杆菌其他微生物：肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）——静止期杀菌药起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位； 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离抑制细菌的DNA回旋酶和拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从 而影响细菌 DNA的复制而呈现杀菌作用耳毒性、神经肌肉阻断作用、过敏、肾毒性耳毒性、神经肌肉阻断作用、肾毒性（与庆大霉素相似）耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞耳毒性，肾毒性，罕有血清肌酐或尿素氮(BUN)浓度增加的情况或间质肾炎发生且其肾毒性为可逆性输注速度<30分可产生荨麻疹，面部潮红、红斑、低血压、心动过速以及红人综合症腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应，但发生率明显低于红霉素偶见皮疹、皮肤瘙痒、头昏、头痛、肝功能 异常（ALT及AST升高）、外周血细胞下降等恶心，腹痛，阴道炎，腹泻，头痛，眩晕。

发生率较低的药物相关不良事件包括：寒战，发热，背痛和胸痛，心悸，多梦，失眠，感觉异常；皮肤及皮肤软组织：皮疹，出汗等三、 案例分析案例介绍： 患者xxx，男，42岁因患2型糖尿病合并高血压、心房纤颤，每日使用胰岛素控制血糖，使用地高辛控制心功能后因餐后高血糖控制不佳，医生为患者增加阿卡波糖50mg tid阿卡波糖用药约2个月后，患者突发严重心房纤颤于急诊就医经查，患者血浆中地高辛浓度为0.27ng/ml停用阿卡波糖后，血浆中地高辛浓度升至1.8ng/ml当再次服用阿卡波糖后，血浆地高辛浓度再次出现下降因而确定阿卡波糖与地高辛存在相互作用，不再服用阿卡波糖1. 请解释案例中出现的药物相互作用原理2. 请作为药师，为病人用药提出建议答：1. 阿卡波糖为口服降血糖药，口服吸收少，主要在肠道降解或以原形方式随粪便排泄其降糖机制是抑制小肠壁细胞活性及其与α-葡萄糖苷酶的可逆性结合，从而延缓碳水化合物的降解，造成肠道葡萄糖的吸收缓慢，降低餐后血糖水平与地高辛配伍使用后因小肠壁细胞活性被抑制，则使地高辛吸收减少，再者，地高辛可能被阿卡波糖吸附着排泄掉其次有可能是因为消化吸收的迟缓反向刺激了胃肠的加快蠕动，导致地高辛吸收减少，由于地高辛是生物利用度高且依赖胃肠吸收而起效的药物，且其治疗窗很窄，因此在阿卡波糖的作用下导致其浓度下降，效果减弱。

2.（1）不更换药物：α-糖苷酶抑制剂大部分不被吸收，与其他药物合用时在消化道内不仅存在药效学相互作用，也存在药代动力学相互作用，会不同程度的影响其他药物的吸收应尽可能监测地高辛血药浓度和心电图，必要时应及时调整地高辛的用量如果必须同时应用，阿卡波糖应在每餐第一口饭时服用，而地高辛定于每晚9时后再服用，隔开两个药物的使用间隔，同时通过监测地高辛血药浓度来设计和调整给药方案2）更换治疗方案：病人患2型糖尿病合并高血压、心房纤颤；从案例中可见并未对高血压进行控制而患者的高血压有可能是因为血糖升高而间接引起的高血压，其心房纤颤则可能由高血压引起的同时降糖药物除了使用胰岛素之外还使用了阿卡波糖，为治疗心房纤颤使用了地高辛我们可知胰岛素的长期使用可能会有胰岛素抵抗并导致人肥胖，中年是最容易肥胖的时候，可能会加重各个器官的负荷，同时增加高血压和心房纤颤的危险而且现胰岛素需要注射，不如口服方便，因此我们还需要考虑患者依从性的问题而地高辛的治疗窗窄，联用药物可能容易造成影响因此，我需要征询患者的意见，并向医生提议：二甲双胍+维拉帕米+手术射频治疗+生活干预及教育的方案其理由与好处：由于患者有2型糖尿病合并高血压、心房纤颤，我又没有临床实践经验，无法判断哪个病是当前最需要控制的，按轻重缓急分，三者几乎处于同等位置。

因此，我以高血压为中间诱因，同时控制血糖来治疗患者二甲双胍是临床上用于降血糖的一线药物，切不会增加肥胖，不良反应较少，已知不能与抗凝血药物联用，暂时未知是否会与维拉帕米又相互作用的情况；而维拉帕米作为钙通道阻滞剂，具有治疗高血压和心房纤颤的效果，同时具有心脏保护的效果手术射频治疗则是针对心房纤颤的一个手段之一，能否彻底治愈或者控制心房纤颤仍需要看临床表现对于患者而言，尤其是糖尿病患者，尤其需要进行用药教育以及提倡患者进行积极的生活干预以获得较好的治疗效果此种方案减少了药物的种类和数量，考虑患者的依从性取消。