抗凝治疗2008.doc

1抗凝治疗 2008首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉、心腔和微循环血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素（达肝素、依诺肝素、那屈肝素） 、华法林等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素（fondaparinux） 、比伐卢定（bivalirudin）等凭借各自的特点，在欧美国家已经开始应用于急性冠脉综合征（ACS）患者，很快就会进入中国临床Apixaban 与利伐沙班（Rivaroxaban）是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝活性不依赖抗凝血酶 III，可直接结合于 Xa 因子的活性部位而抑制 Xa 因子的抗凝活性，一些研究已经证实了他们预防和治疗静脉血栓的优势，有望取代传统抗凝药物华发林，在房颤及急性冠脉综合征方面的应用价值也在探讨之中。

一 、普通肝素 （一）药理学 肝素是一种从动物中得到的硫酸化多糖，存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中，是临床上应用最广泛的抗凝药物之一肝素能够与抗凝血酶（AT）结合，催化灭活凝血因子 IIa，Xa，IXa,XIa 和 XIIa，这是肝素抗凝作用的主要机制 肝素的分子结构差异较大，分子量从 3000 道尔顿（Da）到 30000 Da 不等，平均分子量 15000Da（大约 45 个单糖结构） ，肝素需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合 AT，因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能与 AT 结合进入体内的肝素的分子仅有 1/3 左右包含特殊的戊糖结构（称高亲和力肝素） ，余 2/3 在治疗浓度下抗凝作用微弱 肝素激活肝素辅因子 II 而直接灭活凝血因子 IIa，这是肝素抗凝的第二个机制该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度肝素辅因子 II 介导的 IIa 因子的灭活也是分子量依赖性的，需要至少 24 个糖单位（分子量 7200Da 以上） 在严重 AT 缺乏时，肝素的这种机制可起作用 2肝素还能够促进与内皮结合的组织因子途经抑制物（TFPI）的释放，TFPI 与因子Ⅹa 结合并灭活Ⅹa，形成 TFPI/因子Ⅹa 复合物，该复合物内的 TFPI 随后可灭活与组织因子结合的因子Ⅶa。

肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成，可能是肝素类药物预防血栓形成的重要途径之一，越来越受到人们的重视 肝素的抗凝活性和体内清除速度受到链长度的影响高分子量的片断较低分子量的片断从循环中清除更快，使低分子量的片断积聚增加，抗 IIa/Xa比值下降除了抗凝作用，肝素增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞，促进骨质丢失 肝素通过快速饱和机制和较慢一级机制被清除肝素清除的饱和相是肝素与内皮细胞受体以及巨噬细胞相结合，从而被解聚较慢的非饱和清除机制大多由肾脏来完成在治疗剂量，相当大比例的肝素通过剂量依赖的快速饱和机制被清除这些动力学特点使得治疗剂量下的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例静脉推注 25IU/kg，肝素的半衰期为 30 分钟，静脉推注 100IU/kg，半衰期为 60 分钟，静脉推注400IU/kg，半衰期为 150 分钟 在 70 年代，发现 aPTT(活化部分凝血活酶时间)值在对照值的 1.5 到2.5 倍时，再发血栓栓塞的风险降低因此 aPTT 值的治疗范围在对照值的 1.5到 2.5 倍被临床广泛接受。

（二）肝素诱导的血小板减少症 肝素诱导的血小板减少症（HIT）仅次于出血，是肝素类药物最常见的副作用之一每年有近 1200 万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗这 1200 万人当中，有 36 万人将出现肝素诱发的血小板减少症，其中可能有 12 万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡） ，而有 3 万 6 千人可能会死亡 HIT 的临床表现包括原因不明的血小板数量下降超过 50%，或者肝素注射部位出现皮肤损伤，并伴有 HIT 抗体形成,部分患者出现静脉或动脉血栓栓塞症状血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用后 5～15 天，但 3 个月内曾使用过肝素的患者可能会出现的更早 血小板产生的血小板 4 因子（PF4）具有拮抗肝素生理活性的作用，外源性肝素和 PF4 结合后在部分患者可导致 PF4 构像发生改变暴露隐秘抗原，3诱导形成自身抗体肝素/PF4/IgG 免疫复合物与血小板上的 Fc 受体相互作用，可导致体内大量血小板活化和聚集，临床上表现为血小板数量的逐渐降低 对所有怀疑或确诊 HIT 患者都应立即停用肝素，代之以直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班。

阿加曲班等直接凝血酶抑制剂和肝素具有相似的抗凝效果，但分子结构完全不同，无交叉反应性阿加曲班等应当一直用到血小板数量完全恢复时HIT 患者不能单独使用华法林，急性 HIT 患者只有在应用阿加曲班实现充分抗凝时再服用华法林才比较安全，但谨慎的做法是在血小板计数升至 10109/L 以上再使用华法林虽然低分子量肝素和普通肝素相比发生HIT 的几率小，但低分子量肝素在 HIT 患者不能作为普通肝素的替代品HIT患者由于血小板大量聚集而消耗，血小板数量明显减低，但不宜补充血小板，否则会增加血栓形成由于血小板的激活和聚集在 HIT 综合征形成过程中有着关键的作用，因此可应用阿司匹林、氯吡格雷和糖蛋白（GP）IIb/IIIa 受体拮抗剂等药物强化抑制血小板聚集，减低血栓形成倾向 （三）普通肝素在心血管领域的应用 ST 段抬高心肌梗死接受溶栓治疗的病人，应常规给予治疗量普通肝素至少 48 小时，而近期 TIMI(Thrombolysis In My0cardial Infarction)-25 等研究表明溶栓治疗时应用低分子量肝素取替普通肝素也是合理的选择，策划中的新的 ST 段抬高心肌梗死指南将会对此作明确表述。

在病人不能完全活动之前，所有病人都要考虑用预防量低分子量肝素或普通肝素来预防静脉血栓 对非 ST 段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛（NSTEMI/UA）病人，在阿司匹林基础上使用治疗量普通肝素能进一步减少心肌梗死或死亡的危险一项入选了 6 个试验的荟萃分析显示，普通肝素与安慰剂相比可使死亡和心肌梗死的风险下降 33%虽然普通肝素在非 ST 段抬高 ACS 患者中应用的循证医学证据远不如低分子量肝素多，但普通肝素具有广泛的临床实际应用经验且容易监测，02 年 ACC/AHA 有关 UA/NSTEMI 指南中仍把普通肝素置于重要位置随着更多的有关低分子量肝素临床应用研究的发表以及新的药物的出现，07年的新指南无论是欧洲版还是美国版均倾向于推荐使用低分子量肝素、戊糖或比伐卢定，而不是普通肝素 经皮腔内冠状动脉成形术时，可并发早期血栓事件，标准处理方法是采用肝素治疗可根据患者体重给药，首次 75~ 100U/kg 静注，调整普通肝素4用量以使 HemoTec 检测仪的 ACT 值达到 250-300 秒，Hemochron 检测仪的ACT 保持在 300 ~ 350 秒，如果给予负荷量普通肝素后 ACT 值未达标，可再给予 2000-5000IU 肝素。

因为有证据表明，低 ACT 时并发症的发生率较高；然而，这些大剂量普通肝素方案与阿昔单抗合用时将会增加大出血的危险性，目前建议与 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂合用时，可将首次普通肝素用量减至 50-70 U/kg，ACT 保持在 200 -300s 即可，当 ACT 降至 150 ~ 180 s 时可去除动脉鞘管，这些措施能减少大出血危险性而不影响普通肝素疗效 在多数 ACS 领域，低分子量肝素和戊糖已经或正在逐步取代普通肝素而成为主要的抗凝药物，但普通肝素凭借较强的 IIa 因子抑制能力而具有较强的抑制接触性血栓的能力，在介入治疗等领域仍有一定优势 二、低分子量肝素 （一）药理学 低分子量肝素是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一由于不同的低分子量肝素是通过不同的方法制备的，其药物动力学特性和抗凝谱有某种程度的差别，在临床上不能相互代替，不同的低分子量肝素应该看作是不同的药物低分子量肝素平均分子量为 4500~ 5000 Da，分布范围在 1000 ~ 10 000 Da 低分子量肝素具有良好的剂效反应关系，与其同血浆蛋白结合力下降有关。

同普通肝素相比，低分子量肝素与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，被细胞灭活少，因而血浆半寿期较长低分子量肝素与血小板 4 因子结合力下降，因而 HIT 发生率较普通肝素明显减低低分子量肝素与骨细胞结合力较低，因而使得破骨细胞不易被激活，骨质丢失较少，骨质疏松症的发生率较普通肝素降低低分子量肝素主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭的病人低分子量肝素生物半寿期延长，长时间应用会产生蓄积而增加出血的风险如果患者内生肌酐清除率小于 60ml/分钟，建议将低分子量肝素的使用剂量减至推荐剂量的 75%，并严密观察临床有无出血倾向低分子量肝素没有方便的床旁监测手段，一旦过量鱼精蛋白只能部分中和低分子量肝素的抗凝活性，这是低分子量肝素的不足之处 同普通肝素一样，低分子量肝素通过增强 AT 的活性来发挥抗凝效应，它与 AT 的相互作用也是由独特的戊糖序列介导的低分子量肝素、AT 和IIa 之间形成三联复合物后才能灭活 IIa，而形成该三联复合物低分子量肝素的长度至少需要 18 个糖单位，分子量要大于 5400 5Da而灭活 Xa 因子，肝素分子只需和 AT 结合不需要同时和 Xa 因子结合，不需要形成肝素、AT 和 Xa 因子三联复合物，对肝素分子量大小没有要求，因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活 Xa 因子。

普通肝素分子量范围 3000 Da -30000Da，绝大部分在 5400 Da 以上，既可以灭活 Xa 因子又可以灭活 IIa 因子，抑制 Xa 因子和 IIa 因子的比值约 1：1而低分子量肝素分子量范围 1000 Da-10000 Da，平均分子量 4500 Da 左右，大部分在5400 Da 以下，因此灭活 IIa 因子的能力明显降低，抑制 Xa 因子和 IIa 因子的比值约为 2～4：1 低分子量肝素的抗 Xa 和抗 IIa 活性在体内哪一种更为重要有很多争论生物化学研究显示低分子量肝素对接触性血栓（如，介入治疗过程中鞘管与血液接触所产生的血栓）的抑制主要靠抗 IIa 活性 低分子量肝素的分子量越小抗 IIa 活性就越低，其抑制接触性血栓的能力也就越低，磺达肝素只有抗 Xa 活性而没有抗 IIa 活性，因此当其应用于冠心病介入治疗中时必须补充普通肝素以增强抗 IIa 活性在动物实验，仅有抗 Xa 活性的低分子量肝素也有预防血栓形成的作用而且临床试验显示只有抗 Xa 活性的磺达肝素也是一种非常有效的预防和治疗动、静脉血栓形成的药物低分子量肝素的抗 Xa 和抗 IIa 活性在体内都很重要。

（二）低分子量肝素在心血管领域的应用 自 90 年代中期开始，大量的临床试验探讨了低分子量肝素在 ACS 患者中应用情况早期一项入选了 219 例不稳定心绞痛患者的小样本研究显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合那曲肝素可明显减少总的缺血事件发生率受上述小样本研究的鼓舞，随后组织了大型临床试验 FRISC(F。