血液病学课件：急性淋巴细胞白血病.ppt

急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病是以原始淋巴细胞(B或T细胞)积聚为特征的一种恶性疾病约占全部白血病的12%，多见于儿童，发病率在2-5岁达到高峰(5.3/100 000)，随后逐渐下降，35岁左右再次升高，80-84岁达到发病小高峰(2.3/100 000)成人急性白血病中急淋仅占约25% 杨崇礼教授等1986-1988年进行的调查显示，国人中急性淋巴细胞白血病的年发病率为0.69/100 000，占所有白血病的25%ALL Epidemiology•Worldwide incidence: 1-4.75 per 100,000•Median age at diagnosis: 11 y•Bimodal incidence distribution–1.5 per 100,000 overall–4-5 per 100,000 at ages 2-4 y–1 per 100,000 after age 50 y•Lifetime risk: 0.11% (1 in 870)•Most common childhood malignancy (25% of total)20-34 y: 10%35-44 y: 6%45-54 y: 6%≥55 years: 15%Age distribution at ALL diagnosisCancer Stat Facts: Acute Lymphocytic Leukemia. Available at: http://seer.cancer.go; Cortes JE et al. Cancer. 1995;76:2392-2417; Faderl S et al. Cancer. 2003;98:1337-1354; Redaelli A et al. Eur J Cancer Care. 2005;14:53-62;<20 y: 64%临床表现临床表现 起病可为隐袭性或急性，可有发热、贫起病可为隐袭性或急性，可有发热、贫血症状，肢体、关节疼痛，约血症状，肢体、关节疼痛，约1/31/3患者可有出患者可有出血症状，易伴有肝脾、淋巴结肿大，约血症状，易伴有肝脾、淋巴结肿大，约15%15%的的患者有纵隔肿块患者有纵隔肿块( (主要是主要是T-ALL)T-ALL)。

实验室和其他检查实验室和其他检查一.一.血常规：血常规： 约约60%60%的患者起病时血红蛋白低于的患者起病时血红蛋白低于100g/L100g/LWBCWBC高低不一，高高低不一，高WBC(WBC( 100x10100x109 9/L/L) )患者可达患者可达10% 10% 以上，以上，90%90%的患者外周血可见原始细胞血小板的患者外周血可见原始细胞血小板计数常减少计数常减少二二. . 骨髓：骨髓： 多数增生明显活跃或极度活跃，骨髓分类计数以原始淋巴细胞为主根据FAB标准，按细胞形态可分为L1、L2、L3三三. . 细胞化学染色：细胞化学染色： 过氧化物酶、苏丹黑B、非特异性酯酶染色一般为阴性；糖原染色(过碘酸-碱性复红染色)70%以上为阳性(阳性物质呈块状或粗颗粒状)；约70%的T-ALL患者酸性磷酸酶染色阳性四四. . 血清生化血清生化•多数患者血清乳酸脱氢酶增高；•高白细胞患者血清尿酸水平增高；•约1/3 患者血清免疫球蛋白(主要是IgA和IgM)中度减低•少数患者可见凝血异常(多见于L3和T-ALL)•出现CNSL时，脑脊液压力增高，白细胞 增高，涂片中可见白血病细胞。

蛋白水平增高(450mg/L)ALLALL鉴别诊断鉴别诊断•传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症•病毒感染病毒感染•实体肿瘤骨髓转移实体肿瘤骨髓转移 结合临床表现、血象和骨髓象，及细胞化结合临床表现、血象和骨髓象，及细胞化学、免疫表型、遗传学，一般不难鉴别学、免疫表型、遗传学，一般不难鉴别 急性白血病的诊断标准包括1985年提出、国内已经采用多年的法、美、英（FAB）协作组诊断标准和2001年正式发布的世界卫生组织（WHO）诊断标准、2008WHO2008WHO修改的标准修改的标准 ALLALL的诊断分型的诊断分型一一.ALL.ALL形态学形态学(FAB(FAB分型分型) ) FAB协作组于1976年用Romanowsky染色观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数量、细胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对ALL各亚型细胞特征归纳如下表  ALL各亚型细胞形态学特征项目 L1 L2 L3细胞大小 小细胞为主 大细胞为主 大细胞为主， 大小较一致核染色质 较粗 细而分散或粗而浓 呈细点状 结构较一致 集，结构较不一致 均匀一致核形 规则，偶有 不规则，常见凹陷 较规则 凹陷或折叠 或折叠核仁 小而不清楚 清楚，一个或多个 明显，一个 或多个， 少或无 泡沫状胞浆 少 不定，常较多 较多胞浆嗜碱性 轻或中度 不定，有些细胞深染 深蓝色胞浆空泡 不定 不定 常明显， 呈蜂窝状 国内诊断标准： 1980年9月在江苏省苏州市召开了全国白血病分类分型讨论会，对急性淋巴细胞白血病的分型标准提出如下建议： 第一型(L1)：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径12m)为主；核圆形，偶有凹陷与折叠，染色质较粗，结构较一致，核仁少而小，不清楚；胞浆量少，轻中度嗜碱。

过氧化物酶或苏丹黑染色阳性的原始细胞一般不超过3% 第二型(L2)：原始和幼稚淋巴细胞以大细胞(直径可大于正常小淋巴细胞2倍以上，12m) 为主；核形不规则，凹陷和折叠可见染色质较疏松，结构较不一致，核仁较清楚，一个或多个；胞浆量常较多，轻中度嗜碱，有些细胞深染 第三型(L3)：似Burkitt型，原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主；核形较规则，染色质呈均匀细点状，核仁明显，一个或多个，呈小泡状；胞浆量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状二．二．ALLALL的免疫学分型的免疫学分型 根据免疫表型特点将ALL分成若干亚型，以精确了解白血病细胞的分化发育阶段，有助于临床分型、鉴别诊断、判断预后、指导治疗及微量残留白血病细胞的检测 Stem cell Pre-Pre-B Pre-B Immat-B Mat-B Actived-B Plasma Antigen independent Antigen dependentTDTCD19CD10CD20Neoplasma Stem cell Pre-Pre-B Pre-B Immat-B Mat-B Actived-B Plasma Antigen independent Antigen dependentTDTCD19CD10CD20NeoplasmaPrecursor B-cell Peripheral B-cell LPL/plasma celllymphoma/leukemia lymphoma myelomaAntigen expression during B-cell differentiationNK progenitorBMThy-cCD4+CD8+CD4+CD8+T-干细胞干细胞T- LBLN-PThy-mANTIGENCD4+CD8+BloodN-TT-IBEffector-TT/NK T/NK progenitor NK细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤NKNK样样T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Scheme of T-cell differentiation-showing postulated normal counterpart of B-cell neoplasma 1994年在法国召开了欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)会议，提出四型21类法。

即先按T、B淋巴细胞系和髓系抗原积分系统确定不同抗原积分，再按积分和抗原表达及分化程度把ALL分为四型(裸型、纯型、变异型、多表型)21亚型  急性淋巴细胞白血病的免疫学分型急性淋巴细胞白血病的免疫学分型 (EGIL(EGIL，，1995)(19981995)(1998年修改年修改) )1．B系ALL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+，至 少两个阳性) 早期前B-ALL(B-I) 无其它B细胞分化抗原表达 普通型ALL(B-II) CD10+ 前B-ALL(B-III) 胞浆IgM+ 成熟B-ALL(B-IV) 胞浆或膜或+2．T系ALL(胞浆/膜CD3+) 早期前T-ALL(T-I) CD7+ 前T-ALL(T-II) CD2+和/或CD5+ 和/或CD8+ 皮质T-ALL(T-III) CD1a+ 成熟T-ALL(T-IV) 膜CD3+，CD1a- /+T-ALL(A组) 抗TCR/+ /+T-ALL(B组) 抗TCR/+ (/+T-ALL、/+T-ALL：是T-ALL中根据膜表面T细胞受体-TCR的表达情况进行的分组。

)3．伴髓系抗原表达的ALL(My+ALL) 表达1或2个髓系标记，但又不满足杂合性急性白血病的诊断标准 三三. ALL. ALL的形态学、免疫学、细胞遗传学、基的形态学、免疫学、细胞遗传学、基 因分型因分型(MICM(MICM分型分型):): 1985年4月由Van den Bergh等在比利时组成了第一个MIC研究协作组，讨论并制定了ALL的MIC分型随细胞遗传学的发展，特别是高分辨分带技术及分子生物学技术的应用，使ALL分型又前进了一步，出现了MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学及基因分型)分型它对于判断预后、指导治疗及微量残留白血病细胞的检测有重要意义 ALLALL的的WHO WHO 分型分型一一. WHO2001. WHO2001前体淋巴细胞肿瘤分类前体淋巴细胞肿瘤分类 WHO(2001)WHO(2001)关于淋巴系统恶性肿瘤的分类有较大变化，急性淋巴细胞白血病仅分为 (1)前体B-急性淋巴细胞白血病白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体B-ALL/B-LBL)和 (2)前体T-急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体T-ALL/T-LBL)。

将ALL-L3命名为Burkitt淋巴瘤/白血病归入成熟B细胞肿瘤 认为急性淋巴细胞白血病和前体淋巴细胞肿瘤是同一疾病的两种不同临床表现，骨髓中幼稚细胞25%时诊断急性淋巴细胞白血病，幼稚细胞25%时诊为原始淋巴细胞淋巴瘤 ( (一一).).前体前体B-ALL/B-LBL B-ALL/B-LBL 1.1.免疫表型：免疫表型： TdT、HLA-DR、CD19、cytCD79a阳性，多数表达CD10、CD24；CD20、CD22多有不同程度的表达，CD45常阴性 伴t(4;11)(q21;q23)的ALL患者CD10和CD24阴性髓系抗原CD13、CD33可以阳性，但该阳性不能排除前体B-ALL的诊断  前体B-ALL根据细胞发育又分为三个阶段： (1)早期:早期前体B-ALL：CD19、cytCD79a、cytCD22、核TdT阳性 (2)中期:common-ALL：CD10阳性 (3)最成熟的前体B细胞分化阶段: 前体B-ALL(pre-B-ALL)：胞浆链(cyt-)阳性膜表面免疫球蛋白一般阴性(阳性不能除外前体B-ALL的诊断)。

( (二二). ). 前体前体T-ALL/T-LBLT-ALL/T-LBL1. 1. 免疫表型免疫表型 TdT阳性，绝大多数患者CD7和cytCD3(系列特异性标记)阳性；CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8不同程度表达CD4和CD8可同时表达，CD10可以阳性，部分患者CD79a阳性 T细胞受体(TCR)克隆性重排阳性，但不是系列特异性的标记髓系相关抗原CD13、CD33、CD117的表达并不除外前体T-ALL/LBL的诊断 根据抗原表达数量和出现的先后顺序，前体T-ALL/LBL又可按T细胞的胸腺内分化划分为几个阶段： cytCD3、CD2、CD7表达最早； 其次为CD5、CD1a； 再次为膜CD3表达 细胞形态学：细胞中等大小，核/浆比较高细胞核变化较大，小细胞的核染色质浓聚、无明显核仁；大细胞染色质细密，核仁相对清晰可有胞浆空泡分裂像多于前体B-ALL 少数前体T-LBL患者可伴有嗜酸性粒细胞增多和髓系增生，这些患者往往与伴t(8;13) (p11.2;q11-22)染色体改变有关 ( (三三). Burkitt). Burkitt淋巴瘤淋巴瘤/ /白血病白血病(BL)(BL) 该疾病的标志是c-Myc基因过表达，由t(8;14)移位导致。

骨髓和CNS受累的几率分别为30%-38%、13%-17%1 1．细胞形态学．细胞形态学 (1)典型BL：细胞中等大小，形态均一；核圆形，染色质聚集成块，副染色质清晰；一般含多个位于中央的嗜碱性核仁胞浆强嗜碱性，常含有脂质空泡 (2)变异型： (A)浆细胞样BL：胞浆嗜碱、偏位；一个核仁，位于核中央；胞浆内含单一类型的免疫球蛋白；核大小、形状呈多形性见于儿童和免疫缺陷状态 (B)不典型Burkitt/Burkitt样：细胞主要由中等大小的Burkitt细胞组成，核及细胞大小多形性明显，核仁更清楚、数量较少注意与弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)鉴别(Burkitt样淋巴瘤CD10表达较强)2.2.免疫表型免疫表型 细胞表达轻链、膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22，及CD10、BCL6 (说明肿瘤细胞起源于生发中心) CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞浆内免疫球蛋白几乎100%的细胞Ki-67阳性(提示高的分裂指数) 3.3.遗传学遗传学 肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排。

几乎所有患者均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改变或较少见的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或t(8;22)(q24; q11)-MYC/Ig 二二. WHO2008前体淋巴细胞肿瘤分类前体淋巴细胞肿瘤分类•前体前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤(NOS(NOS，不另做分类，不另做分类) )•伴重现性细胞遗传学异常的前体伴重现性细胞遗传学异常的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋淋巴瘤巴瘤•前体前体T T细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 前体淋巴细胞-淋巴母细胞( (一一) )前体前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤(NOS(NOS，不另做分类，不另做分类) )•原始细胞常表达原始细胞常表达B B细胞的标记：细胞的标记： CD19、CyCD79a、CyCD22(均非特异的表达)CD10、sCD22、CD24、PAX5、TdT多为阳性；CD20、CD34变化较大•B-ALLB-ALL按成熟阶段分为按成熟阶段分为 pro-B-ALL(早期前体B-ALL)：CD19、CyCD79a、CyCD22、核TdT阳性。

Common-B-ALL(中期)：CD10阳性 pre-B-ALL(最成熟的前体B-ALL)：胞浆链阳性 注：注：sIgsIg阳性不能除外阳性不能除外B-ALL/LBLB-ALL/LBL( (二二) )伴重现性细胞遗传学异常的前体伴重现性细胞遗传学异常的前体B B细胞细胞白血病白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 (1) (1)伴伴t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1的前体的前体B B细胞白血细胞白血病病/ /淋巴瘤淋巴瘤 (2)(2)伴伴t(v;11q23);MLLt(v;11q23);MLL重排的前体重排的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 (3)(3)伴伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前的前体体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 (4)(4)伴超二倍体的前体伴超二倍体的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 (5)(5)伴亚二倍体的前体伴亚二倍体的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 (6)(6)伴伴t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGHt(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的前体的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 (7)(7)伴伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前的前体体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤•伴伴t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1的前体的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤：淋巴瘤： 细胞较其它细胞较其它B-ALLB-ALL更幼稚，常表达更幼稚，常表达CD10CD10、、CD19CD19、、TdTTdT及髓系抗原及髓系抗原CD13CD13、、CD33,CD33,但一般无但一般无CD117CD117表达。

表达 CD25CD25往往与往往与t(9;22)B-ALLt(9;22)B-ALL有关•伴伴t(v;11q23);MLLt(v;11q23);MLL重排的前体重排的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤：淋巴瘤： 主要涉及主要涉及MLLMLL基因，最常见的是基因，最常见的是t(4;11)t(4;11)表型为：表型为：CD19+,CD10-,CD24-CD19+,CD10-,CD24-的的pro-B(CD15pro-B(CD15常阳性常阳性) )•伴伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前体的前体B B细胞细胞白血病白血病/ /淋巴瘤：淋巴瘤： 占儿童占儿童B-ALLB-ALL的的2525％，来源于前体％，来源于前体B B细胞，而不是造血干细胞，而不是造血干细胞，预后较好常表达细胞，预后较好常表达CD19CD19、、CD10CD10、、CD34CD34，而几乎不表达，而几乎不表达CD9CD9、、CD20CD20和和CD66cCD66c。

•伴超二倍体的前体伴超二倍体的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤：淋巴瘤：( (5050 6666条条) ) 占儿童占儿童B-ALLB-ALL的的2525％左右T-ALLT-ALL不包括在此范围内仅不包括在此范围内仅指染色体数目异常指染色体数目异常( (非随机异常，最常见的是非随机异常，最常见的是2121、、X X、、1414、、4 4，而，而1 1、、2 2、、3 3异常少见异常少见) )，不包括结构异常预后较好不包括结构异常预后较好•伴亚二倍体的前体伴亚二倍体的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤：淋巴瘤：( ( 4646条染色体条染色体) ) 占全部占全部ALLALL的的5 5％左右CD10CD10、、CD19CD19阳性•伴伴t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGHt(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的前体的前体B B细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 仅占不到仅占不到1 1％主要指前体％主要指前体B-ALLB-ALL•伴伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前体的前体B B细胞白细胞白血病血病/ /淋巴瘤：淋巴瘤： 占儿童占儿童B-ALLB-ALL的的6 6％左右，亦见于成人。

％左右，亦见于成人CD10CD10、、CD19CD19、胞、胞浆浆 链链阳性若CD9CD9强表达、而强表达、而CD34CD34缺失或弱表达时，即使无缺失或弱表达时，即使无胞浆胞浆 链也应考虑预后中等偏差链也应考虑预后中等偏差( (三三) )前体前体T T细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤•根据抗原表达可以划分为不同的阶段： (1)pro-T：cCD3+、CD7+、CD2-、CD1a-、CD34+/- (2)pre-T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34+/- (3)cortical T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a+、CD34- (4)medullary T: cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、 CD34-、sCD3+ 注：(1)pro-T和pre-T阶段CD4、CD8双阴性，皮质T阶段双阳性，髓质T阶段其中之一阳 (2)常有克隆性TCR重排，约20％的病例出现IGH基因重排ALLALL诊断注意的问题诊断注意的问题•20082008分类中淋巴瘤骨髓浸润和白血病的分界仍分类中淋巴瘤骨髓浸润和白血病的分界仍为原始细胞为原始细胞 2525％％诊断分型诊断分型 •采用采用MICMMICM（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用诊断模式，诊断分型采用WHO2008WHO2008标准。

标准•除外混合表型急性白血病除外混合表型急性白血病•最低应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急最低应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急性淋巴细胞白血病性淋巴细胞白血病(ALL)(ALL)患者诊断的可靠性免疫分患者诊断的可靠性免疫分型应采取多参数流式细胞术型应采取多参数流式细胞术NCCNNCCN指南指南20122012、、20132013 (1)(1)骨髓中原始骨髓中原始/ /幼稚淋巴细胞比例幼稚淋巴细胞比例 20%20%才可以诊断才可以诊断ALLALL (2)(2)最低诊断分型建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组最低诊断分型建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)(EGIL)标准ALLALL的染色体与分子生物学的染色体与分子生物学 60-70%的ALL患者起病时有染色体核型改变二倍体或近二倍体(假二倍体)非常普遍约40%以上的儿童ALL和16%-23%的成人ALL白血病细胞为多倍体细胞(50个以上染色体)少数患者为低二倍体(染色体缺失易发生在第7、20号染色体)近单倍体的相对少见①①低超二倍体（低超二倍体（4747 5050条）；条）；②②高超二倍体（高超二倍体（>50>50条）；条）；③③亚二倍体（亚二倍体（<46<46条）；条）；④④假二倍体（数目正常但伴有结构假二倍体（数目正常但伴有结构异常）；异常）；⑤⑤近三倍体；近三倍体；⑥⑥近四倍体；近四倍体； •遗传学改变是T-ALL生物学特点的组成部分；•21号染色体的染色体内扩增是前体B-ALL(BCP-ALL)的一种新的重现性异常； •免疫球蛋白重链基因(IGH@) 在BCP-ALL中有重要意义；•B细胞生长发育和细胞周期调控涉及的基因改变与BCP-ALL的发生密切相关；•年龄相关的细胞遗传学特点可以说明儿童和青少年ALL生物学特征的不同。

Harrison CJ. British Journal of Haematology, 2008,144, 147–156遗传学在白血病发生中作用研究的热点遗传学在白血病发生中作用研究的热点Harrison CJ. Br J Hematol,2008, 144：：147. Distribution of the major cytogenetic subgroups in ALL broken down according to age. (HeH, high hyperdiploidy) Staal F. Current Hematologic Malignancy Reports 2007, 2:176–182Staal F. Current Hematologic Malignancy Reports 2007, 2:176–182Iacobucci I. Curr Hematol Malig Rep, 2012, 7:133Ph-like ALL 2009年Den Boer在儿童ALL中提出Ph样ALL的概念，指部分Ph阴性的B-ALL患者具有和Ph阳性ALL相似的基因表达谱；发生率15-19%不等。

淋巴转录因子基因淋巴转录因子基因IKZF1IKZF1的异常的异常( (部分缺失或突变部分缺失或突变) )是是PhPh阳性和阳性和PhPh样样ALLALL的共同标志的共同标志 Roberts KG报道的15例患者转录组和全基因组测序发现涉及ABL1、JAK2、PDGFRB、CRLF2和EPOR的重排，IL7R和FLT3的激活突变，SH2B3的缺失Roberts KG. Cancer Cell，2012, 22:153–166。