磺脲类应用新共识PPT课件.ppt

磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新新 共共 识识 内内 容容历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现 发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应 在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应 1942年 Jambon1955年Fanke和Fuchs1955—1966年 第一代磺脲降糖药 （ 甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后 第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）1996年 新一代磺脲药物（格列美脲）国内常用的各种磺脲药物的药理特点药名每日剂量(mg)服药次数(次/日)达峰时间(hr)半衰期(hr)作用时间(hr)代 谢 /排泄氯磺丙脲100-50012-73660肾甲磺丁脲500-30002-33-43-286-12肝格列本脲1.25-151-32-61016-24肝/肾格列吡嗪2.5-301-31-3712-24肝/肾格列吡嗪控释片5-2016-12724肝/肾格列喹酮15-1801-3 1-28肝格列齐特40-3201-2 10-1210-24肝/肾格列美脲1-815-916-24肝/肾氯磺丙脲2-3甲磺丁脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列齐特药名每日剂量(mg)服 药 次 数(次/日)达峰时间(hr)半 衰 期      (hr)作用时间代谢/排泄100-500500-30001.25-152.5-305-2015-18040-3201-812-31-31-311-31-21格列美脲2-73-42-61-36-122-3363-2810771-210-125-9606-1216-2412-2424810-2416-24肾肝肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝/肾肝(hr) 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新新 共共 识识 内内 容容依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径 不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径 胰腺内作用机制 胰外作用机制 K KATPATP的结构的结构KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6. x）×4 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂--化学结构与功能的关系化学结构与功能的关系磺磺脲类基团脲类基团磺磺脲基团和苯氨酸基团脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroft FM Diabetologia 1999电压依赖的电压依赖的Ca2+ 通道开放通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻磺脲类降糖药直接阻断断KATP通道通道-40 mV胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺  细胞细胞磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式Ref.   Diabetes 2002, 51: S33– S36不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径  近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用 10%-52%（平均29%） 不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例，说明磺脲药物的胰外作用机制 胰外作用机制  格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据： 可使 （胰腺切除）狗的血糖降低 大量研究报道： 格列美脲在离体培养的脂肪细胞和 （肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用 胰外作用机制细胞内特异的蛋白磷酸化酶细胞内特异的蛋白磷酸化酶激活激活促进促进GLU4/1 转位转位激活激活糖原合成酶激酶－糖原合成酶激酶－3的活性的活性促进促进外周组织的葡萄糖利用外周组织的葡萄糖利用格列美脲格列美脲降低降低糖原合成酶糖原合成酶胰外作用机制对对GLUT4GLUT4转位转位/ /去磷酸化的作用去磷酸化的作用( (离体大鼠心肌脂肪细胞离体大鼠心肌脂肪细胞) )胰外作用机制格列美脲格列美脲 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新新 共共 识识 内内 容容磺脲类药物降糖作用的特点磺脲类药物降糖作用的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性依赖性 FPG<250mg/dl FPG<250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICAICA或或GADAGADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好   现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持药理剂量时，每日口服一次维持2424小时较低的血药浓小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少低血糖事件发生也少 葡萄糖依赖作用葡萄糖依赖作用——磺脲药物对胰岛磺脲药物对胰岛ββ细胞的刺激效应细胞的刺激效应 在一定程度上还受血糖浓度的影响在一定程度上还受血糖浓度的影响（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）可以改善负荷后早相胰岛素分泌）静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系 几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失 磺脲类药物与早时相胰岛素分泌磺脲类药物与早时相胰岛素分泌0501001502002503000306090 120 150 180DMNGT0501001502002503003500306090120 150 180Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001OGTT 时早期胰岛素分泌的特点时早期胰岛素分泌的特点时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(µU/ml)Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002 不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响磺脲类药物需要继续研究的领域磺脲类药物需要继续研究的领域冠心病是2型糖尿病主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素 已有的大多数研究显示磺脲药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用 它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。

磺磺 脲脲 类类 药药 物物 失失 效效 磺脲药物原发性失效磺脲药物原发性失效 – – 大约大约10%10%的糖尿病患者在开始使用磺的糖尿病患者在开始使用磺 脲药物治疗时血糖不能控制脲药物治疗时血糖不能控制 （（FPG>250mg/dl,FPG>250mg/dl,或或FPGFPG下降下降<20mg/dl<20mg/dl）） 磺脲药物继发性失效磺脲药物继发性失效 – – 有些患者在初始治疗时反应良好，但有些患者在初始治疗时反应良好，但 经过数月或数年后疗效减弱或消失经过数月或数年后疗效减弱或消失 磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+ +磺脲药物磺脲药物 胰岛素胰岛素+ +胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂磺脲类药物的选药原则磺脲类药物的选药原则 可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮（格列吡嗪、格列喹酮 ））轻轻- -中度肾功能不全患者可选用格列喹酮中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的病程较长，空腹血糖较高的2 2型糖尿病可选用中型糖尿病可选用中- -长效类药物长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）  磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新新 共共 识识 内内 容容体重增加体重增加 - 恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血， 血小板减少，皮疹等血小板减少，皮疹等 - - 最常见最常见- 格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它二代磺脲药物低或较其它二代磺脲药物低 其它少见的不良反应其它少见的不良反应低血糖反应低血糖反应低低 血血 糖糖 反反 应应 诱因：高龄，饮酒，肝诱因：高龄，饮酒，肝/ /肾疾病，多种药物相互作用肾疾病，多种药物相互作用 长效磺脲类制剂长效磺脲类制剂低血糖反应低血糖反应格列本脲格列本脲氯磺丙脲氯磺丙脲格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列美脲格列美脲较严重较严重轻轻较严重较严重轻轻 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新新 共共 识识 内内 容容SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛β细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.2.潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张From Gross GJ, Fryer RM. From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res.Circ Res. 1999;84:973-979. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation.Circulation. 1986;74:1124-1136. 1986;74:1124-1136.O’Rourke B. O’Rourke B. Circ ResCirc Res. 2000;87:845-855.. 2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放缺缺 血血 预预 适适 应应 现现 象象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象） 梗塞前心绞痛研究Iwasaki et al.;Chest 94Anzal et al.;Am J Cardiol 94Ottani et al.;Circulation 95Kloner et al.;Circulation 95Nakagawa et al;JACC 95Anzal et al JACC 95保护左心室功能保护左心室功能心梗面积的减少改善临床终点和短期预后心梗面积的减少改善临床终点和短期预后限制心梗面积及较好的临床后果限制心梗面积及较好的临床后果减少心梗面积改善临床终点和短期预后减少心梗面积改善临床终点和短期预后较好临床终点较好临床终点减少心梗面积改善临床终点和短期预后减少心梗面积改善临床终点和短期预后TIMI 4: 任何心绞痛的历史－Kloner et al Circulation 1995024681012 院内院内 严重严重 死亡死亡无心绞痛无心绞痛心绞痛心绞痛百分比％百分比％P=0.03P=0.006P=0.004 死亡死亡 CHF/ CHF/休克休克 严重严重 CHF/ CHF/休克休克磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 ( (on SUR) ICon SUR) IC5050氯茴苯酸氯茴苯酸格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲瑞易宁瑞易宁 （格列吡（格列吡嗪控释片）嗪控释片）260 nM3 nM 3nM98nMSUR1SUR2A480 nM27 nM3nM无效无效From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention CenterDorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066.Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol & Exper Ther. 1999;293:444-452.0 02020404060608080100100IA/AARIA/AAR空白对照空白对照(N=8)(N=8)赋形剂赋形剂 (N=9) (N=9)赋形剂赋形剂+ IPC (N=9)+ IPC (N=9)格列吡嗪格列吡嗪+ IPC+ IPC(N=9)(N=9)格列吡嗪格列吡嗪 (N=8) (N=8)瑞易宁对缺血预适应(IP)没有影响：– – 梗死区梗死区(IA)/(IA)/缺血区缺血区(AAR)(AAR)比例比例NSNS 磺脲类药物的发展历史磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的有效性磺脲类药物的安全性磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物小结新新 共共 识识 内内 容容。