T_CMBA 010-2020 用于关节软骨再生的植入物评价规范.docx

ICS 11.040.40TBC 45中 国 医 药 生 物 技 术 协 会 团 体 标 准T/CMBA 010—2020用于关节软骨再生的植入物评价规范Specification for evaluating implants intended to regenerate articular cartilage2020 - 7 - 23 发布 2020 - 7 - 23 实施中国医药生物技术协会 发 布目 次前言 II引言 III用于关节软骨再生的植入物评价规范 11 范围 12 规范性引用文件 13 术语和定义 24 软骨植入材料/支架材料（载体） 34.1 概述 34.2 一般评价项目 34.3 特殊性质软骨植入材料/支架材料的评价指标 45 细胞 55.1 概述 55.2 细胞的质量评价 55.3 细胞制备工艺控制与细胞制剂的评价 76 组织工程化软骨的制备工艺和终产品的评价 76.1 制备工艺控制 76.2 力学特性 76.3 效能测试 76.4 辅助材料的质量控制及生物相容性评价 86.5 产品的稳定性评价 86.6 效力或性能评价 86.7 细胞的体内动态 87 非临床研究及临床前动物实验研究 87.2 临床前动物实验研究 88 临床试验研究 9附录 A（资料性附录）临床前大动物实验研究的考虑要点 10 参考文献 12 前 言本标准按 GB/T 1.1-2009《标准化工作导则》给出的规则起草。

本标准的某些内容可能涉及专利，本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任本标准由中国医药生物技术协会提出本标准由中国医药生物技术协会归口本标准起草单位：中国食品药品检定研究院、中国医药生物技术协会骨组织库分会、中国人民解放军总医院国家骨科与运动康复临床医学研究中心本标准主要起草人：徐丽明、孟淑芳、郭全义、陈亮、邵安良、魏利娜、孙雪莲 引 言软骨一旦损伤，难以自身修复，病情逐渐进展，必然出现骨性关节炎针对严重的骨关节炎的治疗， 关节置换手术成了无奈的选择随着生物材料和再生医学的发展，利用组织诱导性材料或与细胞组合的组织工程软骨修复技术为关节软骨损伤的早期治疗提供了有效的治疗手段，可以减缓严重骨关节炎的发生目前，以治疗关节软骨损伤为目的的再生型软骨植入物包括：单独应用的软骨修复生物材料、配合微骨折技术使用的软骨修复生物材料以及结合自体软骨细胞（也有用儿童异体软骨细胞的报道）或者间充质干细胞（自体或同种异体间充质干细胞）的组织工程软骨美国 FDA 于 2007 年发布了“预期用于膝关节软骨修复或替代产品的研究豁免申请（IDEs）和研究性新药应用申请（INDs）行业指南”，于 2011 年发布了修订版本。

FDA 把软骨修复或替代产品作为高风险医疗器械监管，要求申请人在拟开展新产品临床试验及进行临床使用前需要获得 FDA 的审批日本厚生劳动省医药食品局审查管理科，医疗器械审查管理室在 2010 年（平成 22 年）发布了“关于关节软骨再生医疗产品的评价指标”指南文件，阐述了以损伤关节软骨的治疗为目的的人软骨细胞加工医药品，或者人间充质干细胞加工医药品，在满足基本技术要求基础上，对其质量、安全性和有效性评价时需要考虑的事项目前我国结合自体软骨细胞的组织工程软骨作为医疗技术已在临床应用多年，有数个软骨修复材料的研发已处在注册前准备中，有的已经进入了临床试验研究阶段，也有数家企业正在将复合软骨细胞使用的支架材料或载体按照创新医疗器械进行申报因此，无论是作为医疗技术应用，还是作为医疗器械产品研发，再生型关节软骨（以膝、踝关节软骨为主）修复材料均在临床应用或处于研发热潮然而， 针对再生型关节软骨植入物的质量评价，我国目前还没有一套相对全面的指导性文件来规范和指导行业的健康发展本规范参考美国和日本关于关节软骨类产品的质量评价要求，结合我国的相关标准和技术文件，阐述再生型关节软骨植入物的评价规范，填补了我国在该领域的空白，有助于推进和指导软骨再生医疗的发展。

用于关节软骨再生的植入物评价规范1 范围本标准给出了用于关节软骨再生的植入物评价项目和相关可参考的标准及评价方法、组织工程化软骨的制备工艺和终产品的评价要求、临床前动物实验研究以及临床研究或临床试验的考量本标准适用于以膝、踝等关节软骨损伤的治疗为目的的再生型植入物，包括各种单纯的软骨植入材料、配合微骨折技术使用的软骨修复膜以及结合来源于人体的软骨细胞或者间充质干细胞的组织工程软骨 本标准不适用于使用人 ES 细胞或 iPS 细胞及异种细胞、组织来源的细胞制备的产品以及使用基因修饰过的细胞制备的产品 注：对于特定的产品，本规范中所建议的某些方法可能不完全适用时，可根据技术发展现状，结合国内外相关指南，进行个案（Case-by-case）分析 2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件 GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价 第 1 部分：风险管理过程中的评价与试验GB/T 16886.3 医疗器械生物学评价 第 3 部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GB/T 16886.4 医疗器械生物学评价 第 4 部分：与血液相互作用试验选择GB/T 16886.5 医疗器械生物学评价 第 5 部分：体外细胞毒性试验GB/T 16886.6 医疗器械生物学评价 第 6 部分：植入后局部反应试验GB/T 16886.9 医疗器械生物学评价 第 9 部分：潜在降解产物的定性和定量框架GB/T 16886.10 医疗器械生物学评价 第 10 部分：刺激与迟发型超敏反应试验GB/T 16886.11 医疗器械生物学评价 第 11 部分：全身毒性试验GB/T 16886.13 医疗器械生物学评价 第 13 部分：聚合物医疗器械降解产物的定性和定量GB/T 16886.16 医疗器械生物学评价 第 16 部分：降解产物和可溶出物的毒代动力学研究设计GB/T 16886.17 医疗器械生物学评价 第 17 部分：可沥滤物允许限量的建立GB/T 16886.18 医疗器械生物学评价 第 18 部分：材料化学表征GB/T 16886.19 医疗器械生物学评价 第 19 部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征GB/T 16886.20 医疗器械生物学评价 第 20 部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法GB/T 35823 实验动物 动物实验通用要求GB/T 36988 组织工程用人源组织操作规范指南YY/T 0513.1 同种异体修复材料 第 1 部分：组织库基本要求YY/T 0606.10 组织工程医疗产品 第 10 部分：修复或再生关节软骨的植入物体内评价指南YY/T 0606.15 组织工程医疗产品 第 15 部分：评价基质及支架免疫反应的实验方法：淋巴细胞增殖试验YY/T 0606.25 组织工程医疗产品 第 25 部分 动物源性生物材料 DNA 残留量测定法：荧光染色法YY/T 0771.1 动物源医疗器械 第 1 部分：风险管理应用YY/T 0771.2 动物源医疗器械 第 2 部分：来源、收集与处置的控制YY/T 0771.3 动物源医疗器械 第 3 部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认YY/T 0771.4 动物源医疗器械 第 4 部分：传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活及其过程确认分析的原则YY/T 1435 组织工程医疗器械产品 水凝胶表征指南YY/T 1453 组织工程医疗器械产品 I 型胶原蛋白表征方法YY/T 1561 组织工程医疗器械产品 动物源性支架材料的残留 α-Gal 抗原检测YY/T 1562 组织工程医疗器械产品 生物材料支架细胞活性试验指南YY/T 1571 组织工程医疗器械产品 透明质酸钠YY/T 1576 组织工程医疗器械产品 可吸收生物材料植入试验YY/T 1616 组织工程医疗器械产品 生物材料支架的性能和测试指南YY/T 1636 组织工程医疗器械产品 再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法YY/T 1654 组织工程医疗器械产品 海藻酸钠YY/T 1699 组织工程医疗器械产品 壳聚糖《中华人民共和国药典》ISO 13019-2018 组织工程医疗产品 用于评价软骨形成的硫氨多糖（ sGAG ） 的定量测定（Tissue-engineered medical products—Quantification of sulfated glycosaminoglycan (sGAG) for evaluation of chondrogenesis）3 术语和定义YY/T 0606.10 和 YY/T 1445-2016 中界定的以及下列术语和定义适用于本文件。

为便于理解和使用，部分术语和定义摘录自 YY/T 1445-2016 3.1 支架 Scaffold用于替代、修复或再生组织的支持物，具有促进细胞迁移、结合、输送，或生物活性因子输送功能 [YY/T 1445-2016，3.11]3.2 软骨再生 cartilage regeneration具有与正常软骨相似结构与功能的组织的形成过程 [YY/T 1445-2016，3.10] 3.3软骨修复 cartilage repair受损的软骨或其替代物通过细胞增殖和新细胞外基质合成的愈合过程 [YY/T 1445-2016，3.11]3.4辅助材料 Ancillary materials是在细胞生产制备过程中与细胞或组织直接接触，但不在细胞或细胞治疗产品中残留的材料 4 软骨植入材料/支架材料（载体）4.1 概述本部分包括直接作为软骨植入材料的产品和结合细胞使用的组织工程支架材料或载体 4.2 一般评价项目 4.2.1 物理性能软骨植入材料产品或者支架材料/载体的物理性能可根据材料的来源和预期的临床使用选择适用的评价指标，可按照 YY/T 1616、GB/T 16886.19 进行物理性能的表征。

可从如下指标中选择（但不限于） 适用的物理性能指标： a） 形态、结构与组成：对软骨植入材料产品或者支架材料/载体的形态（如膜状、凝胶状等）、结构和组分进行完整描述，如适用可用图像分析进行结构表征，并阐述组分间相互的物理、化学作用b） 如果是多孔材料，宜进行孔隙率、透气性等表征c） 力学性能：如：粘弹性、耐负荷性、伸展特性等鉴于很多软骨修复材料的粘弹性等力学性能是植入体内后，在体内微环境和局部生理性力学作用下随着软骨的再生和成熟逐渐形成的，因此，力学性能可以结合动物实验中再生软骨的样品进行评价d） 其他：如吸水性、密度、表面性质、可见异物、膜透气性（膜状材料时）、粒度和粒度分布（颗粒状时）、结晶性（结晶状时）等 4.2.2 化学性能描述软骨植入材料产品或者支架材料/载体的化学性能，按照 GB/T 16886.。