专科(生物化学)第9章核苷酸代谢.ppt

第9章 核苷酸代谢,,第1节 核苷酸的合成代谢（熟悉） 第2节 核苷酸的分解代谢（熟悉）,1. 嘌呤、嘧啶核苷酸从头合成的概念、原料 2. 嘌呤、嘧啶核苷酸补救合成的概念、生理意义 3. 嘌呤核苷酸分解代谢终产物、痛风症发病机制及别嘌呤醇的作用机理 4. 核苷酸的抗代谢物及其机理,本章重点,核酸口服液有无保健治疗效果 普通人群服用有益吗 什么人群不宜服用,？,？,？,为什么人们在讲食物的营养时很少提到核酸,第 1 节 核苷酸的合成代谢,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成,（一）嘌呤核苷酸的从头合成 （二）嘌呤核苷酸补救合成 （三）嘌呤核苷酸的代谢抑制物,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1.合成部位：细胞液(肝、小肠、胸腺) 2.合成原料: 甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 一碳单位（ N10甲酰FH4、 N5,N10-甲炔FH4） 5-磷酸核糖,,,,,,,,,,,嘌呤环的元素来源,,,,,,,甘氨酸,,,,,,,,N5N10-甲炔-FH4,N10-甲酰FH4,• • 嘌呤核苷酸是在5-磷酸核糖分子上逐步合成的 先合成 IMP， (IMP的合成需5个ATP， 6个高能 磷酸键) • IMP再转变生成AMP和GMP （AMP或GMP的合成又需1个ATP）,嘌呤核苷酸从头合成特点,3.过程,（1） IMP的合成,（2）AMP和GMP的生成,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺）,F,1、IMP的生成,（（2）腺苷酸及鸟苷酸的合成：,IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生AMP； IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄嘌呤核苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。

天冬氨酸，Mg2+，GTP,腺苷酸代琥珀酸 合成酶,,,延胡索酸,腺苷酸代琥珀 酸裂解酶,腺苷酸代琥珀酸,AMP,IMP,,IMP脱氢酶,,,NAD+,H2O,NADH+H+,XMP,,GMP合成酶,,谷氨酰胺,Mg2+,ATP,谷氨酸,GMP,2、AMP和GMP的生成,AMP ADP ATP GMP GDP GTP,激酶 激酶 激酶 激酶,ATP ADP ATP ADP ATP ADP ATP ADP,,,,,,,,,,,,,(二)嘌呤核苷酸的补救合成,合成部位:细胞液(脑、骨髓为主) 合成特点:过程简单,耗能少.利用现成的嘌 呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸. 特异性酶:腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT),,,,腺苷激酶,腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi 鸟嘌呤 + PRPP GMP + PPi,,,,APRT,HGPRT,HGPRT,嘌呤核苷 AMP,,腺苷激酶,ATP ADP,,,,次黄嘌呤鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶,腺嘌呤磷酸 核糖转移酶,补救合成途径的生理意义:,1.节约从头合成时的能量和一些氨基酸的 消耗；,2.体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

（基因缺陷导致HGPRT完全缺乏的患儿,表现为自毁容貌征或称: Lesch-Nyhan综合征 ）,,1、病因：,是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的遗传缺陷引起的 缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合症）,2、病症：,患者表现为尿酸增高及神经异常如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故亦称自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的容貌，用各种器械把脸弄得狰狞可怕这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合症）,临床表现：智力发育障碍，攻击性性格，肌肉痉挛，强制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量50mg/kg体重/24h遗传特点：此种疾病是一种X染色体连锁隐性遗传病，见于男性种类:一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物. 机制:竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或 阻断嘌呤核苷酸的合成代谢,进而阻 止核酸及蛋白质的生物合成. 意义:抗肿瘤作用.,,,,,(三) 嘌呤核苷酸的代谢抑制物,1.嘌呤类似物: 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、 8-氮杂鸟嘌呤 其中, 6MP临床应用较多.其化学结构与次黄嘌 呤相似,并可在体内转变成6MP核苷酸.因而可抑 制IMP转变为AMP及GMP;可通过竞争性抑制影 响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而 阻止了补救合成途径;还可反馈抑制PRPP酰基转 移酶而阻断从头合成途径.,嘌呤核苷酸的抗代谢物,1. 嘌呤类似物:,8-氮杂鸟嘌呤,6-巯基鸟嘌呤,次黄嘌呤,2.氨基酸类似物: 氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在 嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成. 3.叶酸类似物: 氨蝶呤、氨甲蝶呤(MTX) 竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还 原成二氢叶酸及四氢叶酸.嘌呤分子中来自 一碳单位的C2、8得不到供应而抑制其合成.,嘌呤核苷酸的抗代谢物,2. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应,谷氨酰胺,氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）,6-重氮-5-氧正亮氨酸,嘌呤核苷酸的抗代谢物,3. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应,R=H，氨喋呤,R=CH3，氨甲喋呤,5,6,7,8四氢叶酸,PRPP,Gln,6MP,氮杂丝氨酸,,,PRA,,GAR,,FGAR,,FGAM,,,,,MTX,氮杂丝氨酸,,,,AICAR,,,,MTX,,FAICAR,,IMP,,,,,,,AMP,GMP,PRPP,PPi,PPi,PRPP,,,,,,,,6MP,6MP,6MP,氮杂丝氨酸,,,,A,I,G,PRPP,PPi,嘌呤核苷酸抗代谢物的作用,合成途径： 从头合成 补救合成,,,二、 嘧啶核苷酸的合成,嘧啶核苷酸的结构,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。

定义,1.合成部位： 细胞液（肝） 2.合成原料： 谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸、5-磷酸核糖 特点： 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相 连而成氨基甲酰磷酸,,,,,,天冬氨酸,,,=o,=o,,,,,,,,嘧啶碱合成的元素来源,,Gln CO2,,,3.合成过程 ： （肝脏的胞液）中进行,（1）尿嘧啶核苷酸的合成：,谷氨酰胺+HCO3- 氨基甲酰磷酸+谷氨酸,,酶Ⅱ,2ATP 2ADP+Pi,,,酶Ⅱ：氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPS-Ⅱ）,CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,天冬氨酸,氨甲酰天冬氨酸,,,,氨基甲酰转移酶,Pi,,,酶Ⅱ,乳清酸核苷酸 乳清酸 二氢乳清酸,,二氢乳清酸酶,H2O,,,,脱氢酶,磷酸核糖 转移酶,尿嘧啶核苷酸（UMP）,,脱羧酶,CO2,,OMP,PRPP,(2) 胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶+PRPP 一磷酸嘧啶核苷+PPi,,嘧啶磷酸 核糖转移酶,尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP,,尿苷激酶,脱氧胸苷 dTMP,,胸苷激酶,胸苷激酶正常肝中活性低, 再生肝和恶性肿瘤时明显升高,（三）嘧啶核苷酸的代谢抑制物,1.嘧啶类似物： 5-氟尿嘧啶（5-FU）与T类似,代谢为FdUMP 抑制胸腺嘧啶核苷酸激酶，代谢为FUTP以FUMP 掺入RNA,破坏RNA结构，消化道癌、乳癌(毒性大),,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),UTP,,×,胸腺嘧啶核苷酸激酶,dUMP dTMP dTDP dTTP,,×,,,RNA合成原料: UTP/ATP/CTP/GTP,RNA,RNA,DNA合成原料: dTTP/dATP/dCTP/dGTP,2.氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸 与谷氨酰胺类似，抑制 CTP 和 IMP 合成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,,,硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD）,三、脱氧核糖核苷酸的合成,脱氧核糖核苷酸的合成：,,,,,dUDP dCMP,dUMP,,,水解,脱氨基,dTMP,,胸苷酸 合成酶,N5，N10-CH2-FH4,FH2,,,2.dTMP的合成,3.脱氧核糖核苷酸的抗代谢物： 阿糖胞苷(Ara-C)由嘧啶与阿拉伯糖结合，能抑制CDP还原成dCDP，也能影响DNA聚合酶活性 （治疗急性粒细胞性白血病,疱疹性角膜炎，疱疹性结膜炎。

),CDP dCDP dCTP,,×,,F,某些改变了核糖结构的核苷类似物,氮杂丝氨酸,,阿糖胞苷,,氨甲碟呤,,氮杂丝氨酸,,嘧啶核苷酸类似物的作用环节,一、嘌呤核苷酸的分解代谢,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷,,核苷酸酶,,Pi,,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,第2节 核苷酸的分解代谢,嘌呤碱的最终 代谢产物,AMP,GMP,H （次黄嘌呤）,G,X （黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,,黄嘌呤氧化酶,鸟嘌呤脱氨酶,血尿酸正常含量:0.12-0.36mmol/L（2-6mg%）,男：4.5mg%，女：3.5mg%尿酸溶解度低. 8mg%——痛风症,嘌呤代谢异常的一种疾病 临床表现：尿酸含量过高，血中尿酸含量升高，难溶性的尿酸盐沉积于关节和软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病 分子基础：嘌呤核苷酸代谢酶缺陷,,痛风的诊断,血、尿的尿酸测定：有高尿酸血症 滑囊液或痛风石内容物检查：可见尿酸盐结晶 X线、关节镜检查：可发现骨、关节的相关病变 夜间发作性剧烈的单关节红、肿、热、痛症状痛风的临床分期,无症状 高尿酸血症,急性痛风性 关节炎,痛风石 形成,血清尿酸 浓度超过7.0 毫克/分升， 但没有任何 临床症状， 有大部分人 终身不发作 痛风。

肾脏病变 和结石,第一次发作为 足拇趾者占60% 其次是脚趾、 踝、膝关节和 手指、腕、 肘关节好发于耳廓， 指、腕等处， 鼻软骨、舌、 声带、眼睑、 主动脉、心瓣膜、 心肌少见痛风性 肾实质疾病 尿酸性肾结石 ……,别嘌呤醇治疗痛风症的机理,（1）抑制黄嘌呤氧化酶； （2）与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸 1) 消耗PRPP使其含量减少 2) 反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶系,痛风症的治疗机制,,,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,,,黄嘌呤氧化酶,,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,,别嘌醇是目前唯一能抑制尿酸合成的药物临床主要用于高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症、反复发作或慢性痛风者 而别嘌醇引起药疹也逐渐的重视，且别嘌醇多引起重症药疹，在重症药疹致敏药物中居首，占重症药疹比例约在20％左右，甚至可引起过敏性休克等症状，应引起足够重视另外，还可以引起胃肠道损害和全身性损害口服别嘌醇药物时必须从小剂量开始，逐渐递增至有效量以维持正常尿酸水平，以后逐渐减量至最小有效量，维持治疗 由于别嘌醇药物及其代谢产物氧嘌呤醇均经肾脏排泄，且有一定的肝毒性，肝肾功能不全的患者及老年人应慎用，并应减少剂量。

在用药期间应定期检查肝、肾功能 如果出现任何皮肤反应或其他过敏反应体征，应当立即停药，及时诊治饮食状况 高嘌呤膳食 饥饿 过度饮酒,海鲜+啤酒=尿酸+痛风,痛风。