阿尔茨海默病的发病机制研究进展.ppt

阿尔茨海默病的发病机制研究进展阿尔茨海默病的发病机制研究进展谢春明谢春明东南大学附属中大医院东南大学附属中大医院Alzheimer’s disease, AD：：一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病一、一、 概述概述临床表现: 进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模糊等Alois Alzheimer 我国老年痴呆症患者数量已达我国老年痴呆症患者数量已达600600多万，并正以每多万，并正以每2020年翻一番的速度递增年翻一番的速度递增 全球每全球每7 7秒钟就有一个人被确诊为秒钟就有一个人被确诊为ADAD 全世界全世界6565岁以上人口中有岁以上人口中有50005000多万多万人患有不同种类的痴呆症据预测，到人患有不同种类的痴呆症据预测，到20202020年痴呆症病人的总数将翻番，年痴呆症病人的总数将翻番，20502050年年患患ADAD病人过亿病人过亿 在美国，直接或间接用于护理阿在美国，直接或间接用于护理阿尔茨海默氏病患者的费用已达到尔茨海默氏病患者的费用已达到 1000 1000 亿亿美元。

根据阿尔茨海默氏病协会统计，平美元根据阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个均每个 AD AD 患者一生的开支约为患者一生的开支约为 174,000 174,000 美元 老年痴呆正逐渐年轻化， 提前十年！ • 用脑过度导致记忆认知障碍用脑过度导致记忆认知障碍•压力太大压力太大 •慢性病提前慢性病提前 1.肉眼观肉眼观: 脑萎缩明显，脑回窄、脑萎缩明显，脑回窄、脑沟宽，以额叶、顶叶及颞叶最脑沟宽，以额叶、顶叶及颞叶最显著，切面见代偿性脑室扩张显著，切面见代偿性脑室扩张 (二二)Alzheimer病的病理变化病的病理变化最多见于内嗅区皮质、海马最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮区，其次为额叶和顶叶皮质银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染质银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白中心周围有空晕色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质2.镜下观镜下观(1)老年斑老年斑神神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，染色中往往较模糊，呈淡蓝色，而银染色最为清楚。

多见于较大的神经元，尤呈淡蓝色，而银染色最为清楚多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见是神经元趋向死亡的标志见是神经元趋向死亡的标志 (2)神经原纤维缠结（神经原纤维缠结（NFTs））(3) Alzheimer病的病理诊断病的病理诊断由于由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表现才能作出判断参考美国诊断标准，并除外其它临床表现才能作出判断参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊断方可作出诊断患者年患者年龄老年斑数老年斑数（（×200/mm2））神神经原原纤维缠结（（×200/mm2））＜＜50岁＞＞2～～5＞＞2～～5≤60＞＞8＞＞2～～5≤75＞＞10＞＞2～～5＞＞75＞＞15有或无有或无美国诊断美国诊断Alzheimer病的标准病的标准三、三、 Alzheimer病病的发病机制的发病机制阿尔茨海默病发病机制假说阿尔茨海默病发病机制假说AΒ毒性学说（老年斑）TAU蛋白代谢异常（NFTS）神经炎症学说代谢综合征学说心脑级联学说胆碱能缺乏（安理申）兴奋性氨基酸毒性（美金刚）钙超载学说自由基损伤学说······AD的风险基因（GWAS)Guerreiro￿R￿(2013).￿Cell￿155:968–968淀粉样蛋白假说淀粉样蛋白假说多多与与ADAD相关基因相关基因APPAPP，，PS-1PS-1，，PS-2PS-2基因突变基因突变 AΒAΒ产生和堆积增多产生和堆积增多 A AΒ4242寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块（（PLAQUEPLAQUE）） AΒAΒ寡聚体对突触有轻微的效应寡聚体对突触有轻微的效应 激活小胶质细胞和星形胶质细胞激活小胶质细胞和星形胶质细胞 渐进性突触和神经轴索损伤渐进性突触和神经轴索损伤 神经元离子平衡发生改变：氧化损伤神经元离子平衡发生改变：氧化损伤 激酶激酶/ /磷酸酯酶活性改变（磷酸酯酶活性改变（→→缠结缠结TANGLETANGLE）） 广泛的神经元广泛的神经元/ /神经轴索功能障碍，并具有介神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡质缺损的细胞死亡老年性痴呆老年性痴呆Aβ级联假说免疫反应--神经炎症机制小胶质细胞（脑内免疫细胞）天然免疫系统驱动脑内也有淋巴管！！图a、b：成年小鼠上矢状窦（sinus）和硬脑膜血管（blood vesseld）的低倍图像，CSF区域为脑脊液。

红色荧光标记一条显示窦旁的淋巴管图c、d为该区域的冠状面，可见该充斥着脑脊液的管道Nature  523,  337–341  (16 July 2015)天然免疫下降的危险因素VOLUME 16 NUMBER 3 MARCH 2015 NATURE IMMUNOLOGY心 --脑级联假说Ageing￿Research￿Reviews￿18￿(2014)￿41–52Journal￿of￿Internal￿Medicine,￿2015,￿277;￿406–4253型糖尿病——散发ADMolecular Basis of Disease, 2014(9), 1693–1706European￿europsychopharmacology￿(2014)￿24,￿1954–1960脑老化——不可避免加速AD相关的病理转变Lancet￿Neurol￿2016;￿15:￿56–64。