中药复方药代动力学研究方法进展.docx

    中药复方药代动力学研究方法进展    143第12卷 第5期 2010 年 5 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 12 No. 5 May，2010中药复方药动学是借助于动力学原理, 研究中药复方中的有效成分在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系, 并用数学函数加以定量描述的一门边缘学科本文就近年以来中药复方药代动力学的研究进展加以综述1　中药药代动力学概念药物代谢动力学（Pharmacokinetics of drug metabolism，简称药代动力学或药动学）是研究机体对药物作用的规律，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，并运用数学方法，阐明体内药量的动态变化中药复方药代动力学则应用药代动力学原理研究中药复方在体内的运动过程及动力学规律，它是中药药理学与药代动力学相互结合渗透而形成的由于中药复方由多味药组成，每味药又含有多种有效成分，其成分复杂，干扰因素多，所以难度很大，但是意义也十分重大研究中药复方的药代动力学规律，不仅可以阐明和完善中药复方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数，还能提高中药复方制剂质量、优化给药方案，同时也为在研究中发现新活性代谢产物而创新中药新药奠定科学基础。

2　中药药代动力学研究的主要方法　2.1　生物效应法从中药的生物效应看，有效成分和毒性成分是中药复方成分的主要部分，可以针对性的进行试验1970年后出现了通过测定生物效应进行药代动力学研究的方法，其基本原理是药效的变化取决于体内药量的变化，因此可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量的动态变化，该实验方法发展到今天主要有药理效应法、药物累积法、微生物法2.1.1　药理效应法　最早提出此方法的是Smoden，是一种以药理效应为指标测定药动学参数的方法，即在一定条件下，体内药量与药理效应存在对应关系，药理指标常能定量地反应药物在体内的动态变化过程只要选择适当的药理指标，如血压、痛阈等，就可以求算半衰期、达峰时间等药动学参数，现在仍有相关研究的报道肇丽梅等[1]运用镇痛药理为指标, 测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结中药复方药代动力学研究方法进展周 莹1，杜武勋2，朱明丹2，马 朋1（1.天津中医药大学，天津 300073；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）辽宁中医药大学学报12卷果显示黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的药代动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。

田静等[2]选择吞噬指数为检侧指标，并采用效量法与药效法研究刺五加在小鼠体内药动学规律，得出刺五加混悬剂药效成分具有一室模型特征，无论是效量法还是药效法，吸收速率常数均大于消除速率常数，这说明其有一定的蓄积作用本法的优点在于它以药理效应为观察指标, 可以反映药物整体药效动力学过程，缺点是由于中药及方剂药效是多方面的, 某种作用的药动学过程并不能代表该药的综合作用规律, 选用不同的药效指标, 可能得到差异较大的药动学参数，并且计算出的数据不是直观的血药浓度, 因此所得参数都是表观的2.1.2　药物累积法　毒理效应法又称药物累积法，是一种利用动物急性病死率来求算药物动力学参数的方法其原理是将血药浓度多点动态测定与急性病死率测定药物蓄积性的方法结合，求出不同时间体存率的动态变化，以此计算药动学参数此法适用于药理效应和毒理效应为统一组分的中药复方它的使用范围广, 能在一定程度上反映药物在动物体内的整体动力学过程，但是由于无法进行人体实验所以该法不是中药药动学研究的发展方向肖凤霞[3]观察四逆汤注射液不同间隔时间累积给药的毒性效应，结果显示在不同间隔时间累积给药后, 动物的病死率不同, 反映出大小不同的毒性效应。

刘雅敏等[4]采用药物累积法, 以小鼠急性病死率为指标, 测定小鼠灌胃给药后不同时间的药物体存量, 估算热痹清片药物动力学参数结果表明药物毒性效应呈一级动力学过程, 符合二房室模型，得出热痹清片对小鼠灌胃给药易于吸收, 毒性较大, 分布快, 但消除较慢的结论2.1.3　微生物指标法　此法又称为琼脂扩散法，是对具有抗菌活性的药物，选择适宜试验菌株，利用微生物法测定生物样品的浓度，然后计算药动学参数潘嘉等[5]以抑菌效应为指标测定川芎挥发油药动学参数，得出川芎挥发油的药动学过程符合一室开放模型的结论此法简便易行, 但参数仅能反映的是药物抗菌成分、具有抗菌活性的药物代谢产物及机体本身的抗菌成分总体的经时效应变化2.2　血药浓度法即通过测定中药复方中某一已知成分在体液中的浓度来计算各种药动学参数，以此为代表研究中药复方药动学该法采集动物服药后的血液，采用气相色谱法、高效液相色谱法、分光光度法、毛细管电色谱法等分析方法，测定体液中有效成分的药物浓度目前用药物浓度法进行药代动力学研究已成为中药复方药代动力学研究的主流本法准确、适应性广，对于有效成分明确的中药, 能够得出准确的药动学参数，并且对于临床用药有很好的指导意义。

但仍存在着作为指标的化学成分少, 得出的参数与实际动力学有偏差的缺点孙成宏等[6]就采用紫外分光光度法测定复方红景天片中总黄酮含量，经该方法测定研制的各批复方红景天片中黄酮含量均大于5mg黄酮类化合物能防治心脑血管系统和呼吸系统的疾病, 具有抗炎抑菌、降血糖、抗氧化、抗辐射以及增强免疫能力等药理作用[7]陆秋艳等[8]采用分光光度法测定总黄酮, 结果表明与传统的比色法相比，此法重现性及稳定性好, 线性范围宽, 具有较高的精密度和准确度, 减少了苯对实验人员的伤害及对环境的污染高效液相色谱法不受药物的热不稳定性和挥发性限制，具有样品试用范围广、预处理简单等优点，是一种快速、灵敏的体内药物分析方法例如四逆汤的药物动力学的实验研究表明，运用此法测出的血清中乌头碱在二氯甲烷中稳定性较好，这证明某些研究中用甲醇为溶剂进行测定是不理想的曲龙妹等[9]用HPLC法测定白头翁汤中白头翁皂苷B4的含量, 为白头翁汤及其新剂型改进提供了一种质量控制方法3　中药药动学研究中的一些思路3.1　血清药理学血清药理学是日本学者田代真一在对汉方药研究体系探讨过程中提出的，即指给动物灌服中药，在一定的时间里，取其血清进行实验[10]。

血清药理学试验方法体外实验条件可控性强，药物效应易于检测，可深入揭示药物作用机理，又能防止中药粗制剂本身理化性质对实验的干扰，及反应中药在胃肠道消化吸收，再经生物转化，最后产生药理效应的过程，并且有助于研究中药复方配伍和相使、相须等“七情”的实质姜霞等[11]对银翘散进行血清药物化学研究, 从灌胃银翘散的大鼠血中发现了15个入血成分, 其中3个为新产生的代谢产物，12个成分为银翘散所含成分的原型, 其中有一成分是来自金银花中的绿原酸这个结果在某种程度上为阐明该方配伍机制及药效物质基础奠定了实验基础3.2　证治药动学即中药配伍对方剂药动学的影响和方剂药动学与病证的关系，分为辨证药动学和复方效应成分药动学两个概念前者指同一药物的不同证的药动学参数经统计学处理, 有显著差异, 这种差异明显影响药物疗效和毒副反应, 经辨证施治后这种差异可减小或消失复方效应成分药动学假说则认为中药复方的君臣佐使(配伍)可影响彼此化学成分在体内的药动学, 并与疗效和毒副作用密切相关[12]黄熙[13]还在此基础上提出了方剂体内/血清成分谱与靶成分的概念，指方剂吸收或进入体内/血清内化学成分的结构、性质、分布与数目及其动态状态。

靶成分指“谱”中与母方效应相关成分而测定方剂体内/血清成分谱的意义在于, 证明服用复方后进入体内成分的数目“相对有限”, 就能在相对有限的成分中探明与复方效应相关的药效物质基础, 从而阐明中医药作用原理3.3　脾主药物动力学脾主药物动力学假说, 即假定中医的“脾”主管药物在体内的命运, 也就是说脾之运化主管药物的吸收、分布、代谢和排泄, 当然它也包括脾失健运下的转化(即病理生理状态下的药代动力学)脾主或失运化”与药代动力学的生理、生化意义和病理生理机制及其定性、定量的动态表现形式密切相关[14]3.4　中药胃肠药动学杨奎等依据中药及其复方多为口服给药, 且成分复杂, 理化性质各不相同, 受胃肠道环境和成分之间相互作用影响大的特点, 提出了“中药胃肠药144145第12卷 第5期 2010 年 5 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 12 No. 5 May，2010动学”中药胃肠药动学的受试物为中药及其制剂,体内定位在胃肠道, 主要研究其有效成分在胃肠道溶出、代谢和吸收的动态变化, 重点揭示其各有效成分之间协同或拮抗的规律[15]。

3.5　时辰药代动力学时辰药代动力学是指不同时间给药可能产生药物不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 导致药物体内过程及药代动力学参数等存在着昼夜节律差异动物实验证明, 在昼夜不同时间分别给予实验动物同剂量的药物, 其药效、药代动力学、毒性均具有明显差异不同时间服药可能产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 导致药物体内过程及药代动力学参数等存在着昼夜节律差异[16]4　讨　论目前，代谢组学作为一门新技术在中药复方药代学的研究中成为新亮点它不仅研究药物本身的代谢变化，还研究药物引起的内源性代谢物的变化，并以图谱形式直观的体现组方和内源代谢物的动态联系，直接反映体内生化过程的变化，阐明复方合理配伍的内涵[17]总之，中药复方药代动力学的研究还处于研究阶段，许多方面还存在着困难但是随着仪器分析技术的不断提高，对中药单味药成分药代动力学的深入研究，中药复方药代动力学的研究也将取得更大的进展◆参考文献　[ 1 ] 肇丽梅，何晓静，邱枫.药理效应法测定黄芩苷及清热合剂的药动学参数[ J ].广东药学院学报，2006, 2 ( 1 )：22-24.[ 2 ] 田静，刘建平，陈春.刺五加混悬剂小鼠体内药动学研究[ J ].中药新药与临床药理，2003, 14 ( 5 )：319.[ 3 ] 肖凤霞，周莉玲，李锐. 药物累积法测定四逆汤制剂的药动学参数[ J ].时珍国医国药，2006，17 ( 2 )：228-229.[ 4 ] 刘雅敏，张黎莉，娄玉钤，等.药物累积法研究热痹清片的药物动力学[ J ].辽宁中医杂志，2006, 33 ( 9 )：1171.[ 5 ] 潘嘉，王家葵，邹文俊，等.抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数[ J ].中药药理与临床，2002, 18 ( 4 ): 18.[ 6 ] 孙成宏，邓虹珠，易延逵.紫外分光光度法测定复方红景天片中总黄酮含量[ J ].中国实验方剂学杂志，2009, 15 ( 4 ): 22-23.[ 7 ] 曹纬国，刘志勤，邵云，等.黄酮类化合物药理作用的研究进展[ J ].西北植物学报, 2003, 23 ( 12 ): 2241-2247.[ 8 ] 陆秋艳, 吕华东, 林坚.分光光度法测定保健食品中总黄酮的含量[ J ].海外预防医学杂志，2009, 15 ( 1 ): 51.[ 9 ] 曲龙妹，赵春杰，李丹，等.RP-HPLC 法测定白头翁汤中白头翁皂苷B4的含量[ J ].沈阳药科大学学报，2009, 26 ( 1 ): 46-47.[ 10 ] 田代真一.“血清药理学”と“血清药化学”——汉方の药理学かぃ始未つた药物血中浓度测定の新しぃ世界[ J ] .TDM 研究, 1988 ( 5 ): 54.[ 11 ] 姜霞，何再安，刘焱文.银翘散血清药物化学研究[ J ].湖北中医学院学报, 2。