投132新药开发的基本途径与方法d教学教材.ppt

新药开发的基本途径与方法The Approach and Methods in Drug Research一、新药研究概况二、先导化合物的发现三、先导化合物的优化方法 一、新药研究概况1.新药的定义l新的化学实体New Chemical Entity，NCE 一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造l22.新药研究的现状l现使用的有近4000个化学药物l每年以20-30个的速率增加 l新药问世的速度减缓随着药物数量的增加对治疗要求的提高 l3 二、先导化合物的发现l1、从天然资源 l2、以现有的药物 l3、用活性内源性物质 l4、利用组合化学和高通量筛选 l51、从天然资源得到先导l植物;微生物;动物l6All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source (N ) 175).Journal of Natural Products, 2007, Vol. 70, No. 3 473l71.1 植物成份作先导l从中药青蒿中分离抗疟有效成分l青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用l81.11 结构优化 l蒿甲醚（Artemether）l青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 l91.2 微生物资源l环孢菌素A是由真菌产生的一种脂溶性环状多肽，在上世纪七十年代由瑞士科学家分离鉴定后被开发成免疫抑制剂(抑制T淋巴细胞功能)，广泛应用于控制异体器官移植手术后的排斥反应。

l102、以现有的药物作为先导物用药物的副作用开发新药通过药物代谢研究得到先导物以现有突破性药物作先导l112.1 用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用l122.1 用药物的副作用开发新药 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药l13从磺胺的副作用得到新药l142.2 药物代谢研究得到先导物 体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物l152.2 药物代谢研究得到先导物 l药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构 l采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物l162.2 活性代谢物作药物l抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 l172.3 以突破性药物作先导l近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，l原型药物（Prototype Drug）l随之出现了大量的“Me-too”药物l18“Me-too”药物l特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当l以现有的药物为先导物进行研究l知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展l“Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义l19“Me-too” 研究要点l找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物l203 用活性内源性物质作先导化合物l人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质）l体内存在一个非常复杂的信息交换系统l每个信使都具各特殊的功能l在其作用的特定部位被识别 l21合理药物设计 l（Rational Drug Design）l根据对生理病理的了解来研究新药l针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物l内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物H2受体拮抗剂-西咪替丁l224、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物l组合化学l高通量筛选DrugCandidateDrugCandidate100,000 - 1,000,0001,000 - 5,0001-5High throughput screeningMedicinal ChemistryDrug CandidateDrugl23组合化学 Combinational Chemistryl在1980s初，新药研究的思路l组合化学对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选 l将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合如氨基酸、核苷酸、单糖等，l得到大量具有结构多样性的特征分子l被称“非合理药物设计”（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理药物设计 l24混分法的合成Mix-split methodl25化合物库的筛选FEDGl26高通量筛选 High through put screeningl做药物作用的靶标酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定l建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选l自动化操作系统 l可以实现大数量、快速、微剂量的筛选l组合化学实施的关键l27组合化学 + 高通量筛选l构建大量不同结构的化合物库不进行混合物的分离l通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物再确定活性化合物的结构 对无活性的化合物不做分离、结构确证l节约大量的人力物力 l28二、先导化合物的优化方法l采用生物电子等排体进行替换l前药设计l软药设计l定量构效关系研究 l291、生物电子等排体l电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子l“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体 l301.1 经典的电子等排体 l（1）、一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、Sl（2）、二价电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-Rl（3）、三价电子等排体-N=、-CH=l（4）、四价电子等排体=C=、=N=、=P= l311.2 非经典的电子等排体l（1）、可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-l（2）、环与非环结构的替代多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯并咪唑环替代保留了多巴胺激动活性 l321.3 生物电子等排体的应用l以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁l它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 l331.3 生物电子等排体的应用l在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 l局部麻醉药l巴比妥类药物l抗代谢类抗肿瘤药物l精神病治疗药物 l341.4 生物电子等排体的应用一般方法l利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物l对得到的化合物进行药理筛选l得到比先导化合物更优的化合物或药物 l352、前药设计l如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时l称原来的药物为母体药物（Parent Drug）l修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）l362. 前药研究的目的l利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 l 增加药物的代谢稳定性l提高作用选择性l 消除药物的副作用或毒性以及不适气味l 适应剂型的需要 l372.1 增加药物的体内代谢稳定性l羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效l侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收 l382.2 延长药物作用时间l雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂l与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效作用时间可持续数周 l392.3 提高药物作用的选择性及疗效l如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用l则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位l通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。

l402.4 提高选择性减低毒副性l本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性l对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异 l411.5 改善药物吸收l泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用l乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用l421.6 消除苦味的前药l苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故l克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊制成具有生物可逆性的结构衍生物l药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉l431.6 消除苦味的前药:无味奎宁l利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁l适合于小儿应用 l441.7 增加水溶性的前药l在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药l倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂l在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用l453、软药设计 l“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生 l“软药” （soft drug）容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外l软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用l46阿曲库铵（Atracuriun）l在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除l链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 l避免肌肉松弛药的蓄积中毒 l474、定量构效关系研究 l一般的构效关系的研究 (SAR)根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势l定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化 lQuantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)l48定量构效关系的建立l在二十世纪六十年代lHansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法 Hammett在三十年代提出 ，取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则 用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系 l49定量构效关系使用的参数l试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系 1）生物活性参数 2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数 l50生物活性参数l由生物效应及相应的剂量两者来表示 l定性和定量 两种生物活性数据 l有无活性的定性数据，在定量构效关系中使用极少 ED50, TD50, TD50/ED50, LD50+, +, +, - 抗过敏试验，兔Arthus反应法l51化学结构参数l定量表示化合物的结构特征电性参数立体参数疏水参数（脂水分配参数）结构参数 l52参数的获得l需用化合物测定 l可根据已有数据进行计算 可推算未合成的化合物的数据进行活性预测 l53计算机辅助药物设计 CADDl定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物它极大地推动了新药设计的发展l随着计算机与生物科学的长足进步l计算机辅助药物设计 应运而生新药设计进入 全新的阶段 l54电性参数l55疏水性参数l56立体参数l57Verloop多维立体参数lL、B1B4可从原子的Van Der Waals半径及键长键角计算 l58定量构效关系方法的实施和应用l59药物AM715的发现l 1962年发现萘啶酸具有制菌作用 l古贺等人利用喹啉酮酸为母体考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影响 l606。