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第2代冠状动脉药物支架研究进展第2代冠状动脉药物支架研究进展2011年04月05日 星期二08:56药物洗脱支架，又称为药物释放支架，是通过包被于金属表血的聚合物携带药物,在支架 置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层小通过洗脱方式令控制地释放至心血管壁组织 而发挥生物学效应［1］药物洗脱支架既可防止支架置入术后早期血管弹性冋缩和远期负 性重构所致再狭窄，乂可降低术后平滑肌细胞增殖、新生内膜过度增牛而导致的再狭窄 第2代支架通过对支架结构改进，可进一步降低支架内再狭窄及晚期血栓发生率.1第2代药物支架基木特点药物支架是由3个部分构成①药物，能够抑制内膜增生、防治再狭窄的药物;②药物载 体,常为生物相容性好的合成聚合物;③既往的金属支架，构成药物支架的支架平台［2］.1. 1药物药物是药物支架的核心第1代药物支架主要采川抗组织增生的药物，常川是雷帕霉素 和紫杉醉及其衍牛物，其主要作用是抑制新生内膜的牛长，以防止再狭窄，但并不针对该处 病变本身,容易形成晩期血栓新一代抗狭窄药物可明显改善上述缺点.1. 1. 1佐他其司其化学结构含一个四卩坐坏，使药物具有较强亲脂性、低水溶性,Seabra-Gomes［3］硏究认 为，佐他莫司的这些特点使药物史易于进入组织(血管壁)中，减少进入血液循环暈,从而能 更好地抑制新生内膜过度增生,防治支架内再狭窄.1. 1. 2 依维莫司(everolimus)源自西罗莫司，属于新-•类［mTOR(rapamaycin)］免疫抑制剂［4］ o Waks-man等⑸研究表 明，口服everolimus也能抑制平滑肌细胞增殖和防止内膜增厚及动脉粥样硕化。

Patel等［6］证实，当依维莫司作为支架涂层药物时其进入血管壁和抑制内膜增生时间均优于两罗莫 司.1. 1.3 他克莫司(Tacrol imus, FK506)是疏水人环内酯类免疫抑制剂,广泛用于防止同种异体器官移植术后排斥反应其作用 于T细胞抑制因子，使细胞生长停滞在细胞周期G0期，从而导致细胞凋亡.Grube等⑺及Koi 1 uni等⑻临床前研究证明，他克莫司作为支架的药物涂层是安全的并 能显著减少血管内膜增生日前，他克莫司支架已应用于临床.1. 1.4中药最近潘长江等［9］发现一些中药，如姜黄索和人黄索能够抑制血管内皮的增生,而且其对 血小板聚集具有明显的抑制作用，将这些药物进行提纯应用于血管支架药物涂层可望取得 良好的临床效果.1.2支架平台支架平台决定了支架的支撑性、顺应性和透视性，直接彫响到支架内的再狭窄、血栓形 成率以及于术操作的顺利程度第1代药物支架和普通的裸金属支架一样主要采用316L 不锈钢作为支架平台第2代药物支架在支架平台上作了明显的改进采川钻俗合金作为 支架平台Zupancic等［10］及Mirkovic等［11］研究证明，钻锯合金（L605）与不锈钢相比具 有史好的力学性能。

其优点如下:①具有更高强度，使其支柱变细时仍然可以保持径向强 度;②密度高于316L不锈钢，这种更高的密度使其可以设计岀支林更细的支架，具有很好的 不透辐射性;③更好的磁共振相容性这些特征使钻铭支架具有更好的顺丿应性和柔顺性，从 而保证通过难治性冠状动脉病变手术的成功率.1. 3药物载体药物载体多为人T合成的聚合物，第1代药物支架主要采用非生物降解材料非生物降 解材料在人体内呈惰性、非水解性，为不可降解聚合物，其药物释放机制主要是扩散控制释 放,药物释放速度由膜的厚度、药物的扩散系数和支架的表曲积决定第2代药物支架逐 渐开始使川生物降解聚合物如左旋聚乳酸、聚疑基乙酸或考它们的共聚物，以及聚匕内 酯［12］这类聚合物能在体内能逐步分解为小分子，最终转化为水和二氧化碳的聚合物.尹铁英［13］研究认为，生物降解高分子材料作为药物控释载体的优点在于:①具有良好的 生物相容性,特别是血液相容性;②对狭窄的管腔提供新时性支撑作用而无长期的并发症.2儿种主要第2代药物支架特点2.1 CYPHERSELECT+该支架使用钻合金作为支架平台，在第1代的基础上全血升级支架形态的设计和推送系 统,具有先进的封闭式单元支架（延长的柔顺段FlexSegmcnts设计，带來显著的柔顺性和顺 应性;直径适应性的封闭式单元设计,带来均匀和一致的局部药物释放）和出众的新支架推 送系统（最人程度降低球囊的悬突，获得最佳的临床效果）；涂层药物仍使川经典的雷帕钱素; 载体使用聚乙烯-乙酸乙烯酯和聚旷丁基甲基丙烯酸酯。

聚合物分三层，里血一层为基本涂 层，厚度5um;中间一层为含药层;表面一层用來调控雷帕霉素的释放速率.Weisz等［14］研究证明，该支架能够促进血管内皮化进程，降低晩期血栓形成另外，该支 架使用了新的CYPH2ONIC亲水涂层技术，使输送系统表血•摩擦力减少94%,显著提高推送性， 极人地方便了介入医师操作，有助于医师挑战更复杂的病例.2.2 Firebird2TM是基于钻基合金的支架平台上皿川惰性更强的苯乙烯丁烯-苯乙烯聚合物作为药物 雷帕霉索的涂层材料，较第1代Firebird支架在输送性、径向支撑力及不透光性等方血均 有了很人的改进，同时新型涂层材料的应用可使术后血管快速、完全地内皮化，有望降低支 架内晚期血栓事件的发生率Xu等［15］临床前期研究表明,Firebird2支架明显减少了 6 个月支架内晚期管腔丢失,靶病变血运重建率和1年期临床主要不良心脏事件等.2. 3 Endeavor新一代Endeavor支架的涂层药物zotarolimus,采川磷脂胆碱涂层技术，磷脂胆碱是一种 与红细胞表血相同的聚合物，通过模拟细胞膜的自然结构，避免人体对置入物的排斥反应， 因此有很高的生物相容性。

Gershlick等［16］在对1317例植入Endeavo支架的患者进行临 床随访发现，磷脂胆碱能够促进内皮的愈合，并具有防止血栓形成的作用.支架平台使用了原创的Driver冠状动脉支架现有的Endeavor临床研究包括 Endeavor I "IV□ Sakurai等［17］在Endeavor II和III中通过血管内超声显示,支架内的新生 内膜增生是非常一致的，与金属裸支架相比，药物洗脱支架的内膜增生减少了 40犷50%,在有 效性方面能使血管维持足够的管腔，而内皮化的完全使其长期安全性得到保证Endeavor 药物洗脱支架长期有效，易于输送，且安全性良好.2.4 XINECEVTM该支架采用由钻倂合金制成的厚度仅为0. 08mm的VISION支架作为平台，该支架具有较 小的通过外径，同时具有良好的支撑力日前XINECEVTM支架的试验包括SPIRIT系列研 究,总共入选超过1万例患者Stone等［⑻在SPIRITIII这个多中心、随机试验中,与紫杉 醉药物洗脱支架TAXUS相比,XINECEVTM支架的表现振奋人心,SPIRITIII主要研究终点 XINECEVTM支架术后8个月晩期管腔丢失率显著下降50%,有效性不仅不劣于TAXUS,更优 于TAXUS。

同时XINECEVTM1年的主要心脏不良事件显著下降43%,比TAXUS组更有优效 性另一方面,Kukreja等［19］最近报道，与TAXUS相比XINECEVTM的靶血管失败率下降了 25%,继续显示出统计学上的优势.2.5 COSTAR该支架的主要特点是支架上有人量不变形可储存药物的小孔穴，被称为药物储存槽，这些 储存槽可以进行药物洗脱,同一个支架上可以有不同种类的储存槽每个储存槽都是一个 独立的药物释放系统，既可容纳抗增殖药物，也可容纳抗炎药物，从而完成不同药物的多动 力学洗脱这种独特的设计能史人地控制药物释放速率,可以够提供一•系列广泛的化合物， 包括脂溶性药物、水溶性药物、蛋门肽和核昔酸，并具有更人的剂量，从而促进血管内皮修 复和减少晩期支架血栓发生巾昭等［20］及Krucoff等［21］在COSTAR II研究显示,COSTAR 支架0、6个月支架血栓的发生率为0. 2%, 6~12个月支架血栓的发生率为0%,主要心脏不 良事件总发生率为7. 5%患者在接受6个月双联抗血小板治疗后，在24个月的随访期 内,COSTAR支架置入者无一例发生晚期支架血栓.3冠状动脉支架的发展方向3. 1生物可降解支架药物可吸收支架是未来发展方向之一,生物可降解支架的最人特点是在一定时间内完成 对血管的机械性支撑作用后，H行降解为C02和H20,并随机体的正常代谢排出体外。

可吸 收支架理论上有多个可能的好处:①支架被吸收后可恢复血管止常收缩性，阻止血管再狭窄 的发生.②重建普通支架置入后消失的血管动力③可在同一病变处进行多次介入干预 日前临床上研究的可吸收支架主要成分是镁合金，包括93%镁,7%稀土元素它具有新生内 皮化快速、低致血栓性和合适的降解时间(2〜3个月)等优点[22]但由于日前许多技术问 题询未解决，如可吸收支架的辐射张力持续吋间、药物释放动力学、药物洗脱多聚物降解 动力学，以及支架释放后内放射性血管支架和组织匸程化血管支架3. 2放射性血管支架通过破坏细胞周期上调蛋门而减慢或考终止细胞增生来达到减少再 狭窄的目的美国FDA已批准Y和P放射性支架的临床应用但是，放射性支架易产生 支架边缘再狭窄，使增生反弹，并形成动脉瘤，应谨慎应用利用自体静脉制成自体静脉覆 盖支架，可减少支架血栓的形成和局部组织反应但此方法仍停留在初步研究阶段.3.3基因洗脱支架、捕获内皮祖细胞的OB4抗体支架和磁化支架由于约物支架植入后局部血管延迟内皮化是晩期血栓形成的主要原因，因此促进血管内 皮化的支架是未來发展方向沈雳等[24]报道了基因洗脱支架，以人血管内皮生长因 子作为涂层，以缩短药物支架植入后的再内皮化过程。

捕获内皮祖细胞支架则在支架上涂 有抗CD34抗体,置入后可捕获循坏中的内皮祖细胞，将其吸附在支架表而，从而加速内皮愈 合磁化支架则通过对体外培养的内皮祖细胞进行磁化处理，利用磁场原理增强细胞的捕 获,也能起到加速局部内皮化的作用.4结语第2代药物支架的出现，使药物支架在完全闭塞病变、长病变、分叉病变、无保护的左 主干病变以及急性冠状动脉综合征等方面的适应证不断扩人.但第2代药物支架仍尚未达到理想血管支架的要求随着新技术的不断发展，各种更安 全、更有效、史理想的新型药物支架也将不断涌现.参考文献4. 高润霖•关于“药物洗脱支架”和“涂层支架”的名词解释[J]•中华心血管病杂 志,2003,31(11):805.5. SchwertzDW, Voitkus P. Drug-eluting stents to prevent reblokage of coronary arteries[J]. JCardiovasNurs, 2003, 18(1): 11-16.6. Seabra-GomesR・ Percutaneous coronary interventionswith drug e- luting stents for diabetic patients [ J]. Heart, 2006, 92 ( 3 ): 410-419.7. Dunn C, Croom KF. Everol imus: a review of its use in renal dnd cardiac transplantation[J], Drugs, 2006, 66(4): 547-570.8. Waksman R, Pakala R, BaffourR, et al. Optimal dosing and dura- tion of oral evero1imus to inhibit in-stentneointimal growth in rab- bit。