经典慢性乙肝抗病毒治疗药物进展.doc

［经典］慢性乙肝抗病毒治疗药物进展慢性乙肝抗病毒治疗药物进展【摘要】乙肝并不可怕，可怕的是乙肝后并发症，如肝硬化 及肝癌等，目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗 病毒本文将对现有的抗病毒药物做一个总结，并对未来抗病毒的治 疗作一点展望关键词】干扰素；核昔（酸）类似物；中药；抗病毒；慢性 病毒性乙肝慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题我 国是HBV感染高流行区，当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%〜 5. 5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬 化、肝癌，往往夺去患者的生命病毒性肝炎发展为肝硬化的时间可 长可短长的需经20〜30年漫长的过程，短的仅需几个月肝炎并 不可怕，且肝炎并不会影响寿命，可怕是其并发症：肝硬化、肝癌 所以现在我们对慢乙肝的治疗策略的重点应放在如何更好防止肝硬 化并发症上目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是 抗病毒疗法本文将对现有的抗病毒药物做一个总结，并对未来抗病 毒的治疗作一点展望1目前已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎的抗病毒药物有7种包括普通干扰索、聚乙二醇干扰索和核昔类似物核昔类似物有 三类:L-核昔类（拉米夫定、替比夫定），脱氧鸟营类似物（恩替卡 韦）和开环磷酸核营类似物（阿德福韦和替诺福韦）。

1. la 干扰素（IFN-a ）自1976年首次报道IFN对慢性乙肝感染有良好的疗效以来，已 经广泛地应用于临床主耍是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和免疫调 节来达到抗病毒的作用与核营类似物相比，其治疗应答持续更久其治疗慢性乙型肝炎有效率为30% ~ 50%,苴副作用多，价格昂贵 有许多因素决定其抗病毒疗效，如：治疗前ALT> 200U/L.干扰素中 和抗体阴性、较高水平DC表面分子的表达、白细胞介素（IL212）合 成增高、治疗前肝组织内CD8淋巴细胞计数高、B721的高表达、IFNA /B受体高表达、肝组织有明显炎症活动及低基线病毒载量等因素均 有利于发挥干扰素疗效［1］后为了减少普通IFN的副反应，提高临 床疗效，2005年上市的重组IFN（聚乙二醇干扰素），证实了重组IFN （重组IFN a -2b和重组IFN a-2a）的疗效要优于单一的普通IFN, 并且药物不良反应要比普通IFN少见1.2拉米夫定1998年上市的第二代核酸类似物，治疗1年可明显抑制HBVDNA 水平治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、 17%、23%、28%和35%吴娜，苏菲等人［2］通过回顾性研究发现拉 米夫定治疗慢性乙型肝炎患者疗效显著，基线ALT水平高、HBVDNA 水平低、HBeAg阴性和治疗4周HBVDNA下降超过21geopiesm / 1者, 应答及疗效较好。

然而，随着用药时间延长，病毒变界发生率逐渐增 多，第］、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%但是钟建 平等［3］认为，拉米夫定联合中约灵芝能减少拉米夫定治疗所导致乙 肝病毒YMDD变异的发生，阻止乙肝病毒复制虽然拉米夫定长期用 药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果但由于耐 药株的出现，及停药可能导致肝失代偿，目前已不作为一线用药1. 3阿德福韦2002年上市，阿徳福韦酯每天10mg,治疗1年可使患者组织学 改善，HBVDNA及ALT水平下降，HBeAg血清学转换率上升，病毒学、 血清学及临床症状改善，连续使用3年吋可使53%IIBeAg消失， 46%HBeAg血清学转换，48%HBVDNA低于检测水平，80% ALT正常经 4〜5年治疗可见肝纤维化持续得到改善治疗1年时未见对阿徳福韦 耐药，后其耐药率但逐年上升，其实阿德福韦的理想剂量是每U 30mg, 但是这剂量影响到患者肾功能，安全剂量定义为每R 10mg,但仍需 定期检测肾功能阿徳福韦酯耐药发生率比拉米夫定低，当拉米夫定 已经发生耐药时，阿德福韦仍然有效因此，对临床上对拉米夫定已 经耐药的患者，可继续使用阿德福韦。

1・4恩替卡韦2005年上市用0. 5mg恩替卡韦，每日1次，口服，冃前应用到 临床的抗乙肝病毒药物中抗病毒活性最强的一种，耐药率发生也低， 服用1、2、3、4年的耐药率分别为0%、0%、1%、3%,但是其价格较 贵，邹顺，李雪松，李小军［4］等人通过对120例慢乙肝患者研究发 现恩替卡韦治疗CBV在病毒学应答方面具有显著的抗病毒活性，尤 其在早期明显由于阿德福韦但在生物化学应答及免疫学应答方面 统计分析提示差异无显著性1.5替比夫定2006年上市，口服,每日1次,每次600mg,蔡伟,谢青［5］等 人通过对22例慢乙肝患者使用替比夫定52周后发现治疗24周的 IIBV-DNA抑制水平可预测治疗52周的疗效叶文峰，陈祖涛［6］等人 通过对46例HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎初治患者（观察组）口服 替比夫定治疗48周，对照组46例采用恩替卡韦治疗，48周后发现 替比夫定可以快速有效地抑制HBV-DNA的复制，明显改善临床症状及 肝功能，在IIBeAg阴转及血清学转换方面优于恩替卡韦但其副作用 是会使血清肌酸激酶升高1.6替诺福韦2008年上市，近期开始用于抗IIBV治疗的一种核酸类似物，Z 前被批准用于治疗HIV,是一种核甘酸逆转录酶抑制药，具有强大的 抗病毒作用，但目前中国还未上市，65例IIIV/IIBV患者中，替诺福 韦300mg/天给药6个月后，血清HBV-DNA水平下降HBeAg阳性和HBeAg 阴性患者分别为4. 56和2. 531ogl0o检测不出HBV-DNA的患两组分 别为29. 6%和82. 6%［7］。

其常用作LAM耐药性的替代治疗（疗效优于 ADV）,在拉米夫定耐药患者中［8］,替诺福韦30mg/天，耐受性良好， 能显著改善患者病毒学、血清学和组织学，与阿徳福韦高剂量30nig/ 天疗效相似，但阿德福韦有肾毒性，而替诺福韦无肾毒性2中草药中纱在乙肝抗病毒治疗方面具有广阔的应用前景2. 1苦参素从中药苦豆子等中提取的氧化苦参碱制剂，其纯度高达98%以上, 近年來发现，苦参素有一定的抗病毒作用曹兴国，蔡莉静［9］等人 通过将76例慢乙肝患者分为研究组及对照组，发现苦参素对慢性乙 型肝炎有明显的抑制病毒复制作用其明显的抗病毒作用机制可能为: 氧化苦参碱的化学结构与11票吟类结构相似，可参与肝炎病毒核酸的合 成，从而干扰病毒的复制，体外实验研究表明，氧化苦参碱对HBV-DNA 转染的IIepG2 2.2 15细胞分泌IIBsAg和IIBeAg有抑制作用,在一定 范围内随药物浓度增加及作用时间延长，抑制率逐渐增高，对IIBeAg 有较好的阴转率，同吋伴有较好的HBeAg/HBeAb血清转换率，同吋苦 参素还可调节机体的细胞免疫、促进淋巴细胞的活性、诱导细胞毒性 淋巴细胞的活性等作用［10］ o且其副作用较小，目前临床已广泛使用。

2.2叶下珠叶下珠为大戟科叶下珠属植物，全世界有600多种，中国有 33种4个变种，主要分布于长江流域和南方诸省叶下珠别名珍珠 草、夜合草、阴阳草，一年生草本，全草入纱，是传统的中草约叶 下珠具有良好的降低血清ALT、AST,减轻肝脏、脾脏肿胀作用，并 能明显减轻肝细胞肿胀坏死，还能调节免疫，诱导人肝细胞株向正常 方向分化，具有预防原发性肝癌发生作用，此外其毒性很低，具有很 好的发展前景［11］2. 3猪苓多糖猪苓多糖(Polyporus polysaccharide , PPS)是从真菌纲担了菌 亚纲多孔菌属植物的菌核-猪苓提取的天然高分子化合物药理实验 和临床证明能减轻肝脏病理损伤、促进肝损伤的恢复和肝细胞再生、 降低血清转氨酶，并能抑制HBV复制,促使HBeAg和HBV-DNA转阴， 陈月，岳化葵，邹红岩［12］研究发现猪苓多糖可刺激DC细胞分泌 IL-12 p40 + p70，增强DC刺激同种异体T细胞增殖的能力故其 可以增强CHB患者外周血MoDC的免疫功能,提示其可能通过调节DC 的功能参与免疫应答此外还有其他许多拟定中药方剂等，辨证施治也多能取得良好效 果3结语治疗乙肝的终极目标由Z前的肝功能正常转变为病毒抑制，现2009年的EASL提出表面抗原的阴转才是最终的临床治愈，目前的上 市抗病毒药物虽然抑制病毒的效果良好，即使病毒变异，临床还可以 使用贯续疗法，达到持续抑制病毒效果，但是达到临床治愈的比例太 低，即使干扰素也只有1%~4%的可能，所以要求大部分病人服药周期 长，且服•药期间存在一定的副作用风险，大多病人依从性较差[13], 导致目前乙肝治疗仍然不尽人意，要彻底改变治疗的现状就需要新治 疗途径，人体是一个复杂系统，其自身修复功能不可小觑，如果找到 合适方法调节人体免疫，使宿主恢复B细胞应答能力，产半足够的表 面抗体以中和体内的IIBV,那么乙肝临床治愈比例就会大大提高。

相 信不久将❷乙肝一定能被攻克参考文献[1]李梵，陈国凤，徐东平，等•干扰素2A治疗慢性乙型肝炎 疗效预测因素的研究进展[J]•解放军药学学报，2008, 24 (6)： 525-528.⑵吴娜，苏菲，张振华，夏国关,张婷婷，张玲，部玉峰，李旭•拉米 夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效及其预测因素分析术[J].2010, 13(1)： 29-30.[3] 钟建平，李水法.拉米夫定联合灵芝治疗慢性乙效观察[J]. 现代实用医学，2006, 18 (7)： 466-467.[4] 邹顺，李雪松，李小军.阿德福韦和恩替卡韦两种抗病毒药 物的疗效比较[J]・中国现代医学杂志，2010, 20(9) : 1391-1393.[5] 蔡伟，谢青，安宝燕，赵国明，王晖，周霞秋，郭清，谷瑞 英.替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及其影响因素.肝脏，2009, 14(1)： 17-19.[6] 叶文峰，陈祖涛，吴建成,甘建和•替比夫定治疗HBeAg阳性 慢性乙型肝炎的近期疗效评估[J]・苏州大学学报(医学版),2009, 29(2)： 343-344.[7] Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P, et al. Anti-hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in IIIV-infected[J] Hepatology, 2006, 43 (3)： 548-555.[8] Kuo A, Dienstag JL, Chung RT・Tnofovir disoproxil fumarate for the treatment of lamivudine-resistent heplitis B virus infection[J]. Hpatology, 2004, 40 (3)： 719-726.[9] 曹兴国，蔡莉静•苦参素对慢性乙型肝炎病毒复制的抑制作 用[J]・中国生化药物杂志，2007, 28 (1)： 58-59.[10] 蔡雄，王国俊，翟瑶，等.苦参素注射液治疗慢性乙型肝炎 临床分析[J]・第二军医大学学报，1997, 18 ( 1)： 47 - 48.[11] 吴克芹，昊克霞，李俊婕.抗乙肝植物药叶下珠的研究进展 [J]・齐鲁药事，2008, 27 (10)： 612-614・[12] 陈月，岳化葵，邹红岩.猪苓多糖对慢性乙型肝炎患者单核 细胞源树突状细胞的影响初探[J]・齐齐哈尔医学院学报,2008, 29(7): 78 ,6-788.[13] 杨丽翠，孙玉梅，李春梅，于榕.慢性乙型肝炎患者依从性 现状的调查分析[J]・解放军护理杂志，2009, 26 (5A)： 19-22.。