突发性耳聋的诊疗进展及指南解读.ppt

突发性耳聋的诊疗进展及指南解读杨海弟  中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻喉科 l原因不明、突发性、感音神经性听力损失（hearing loss/deafness）：美国333原则（3天内3个频率下降30dB以上）；至少相邻两个频率下降20dBnHL以上（2015年中华耳鼻喉突聋诊断与治疗指南）l临床表现-损害内耳听器、和或前庭、并有伴发症状l有可能被治愈的感音神经性耳聋(及时诊治)听觉产生传导通路外耳中耳内耳 定义定义流行病学概况•美国美国每10万人中有5至20人患有突发性聋，同时，大约每年有4000~25000例的新发病例•Teranishi等统计了日本日本三十年的突发性聋患病率分别为：3.9人／10万（1972年）、14.2人／10万（1987年）、19.4人／10万（1993年）、27.5人／10万（2001年）；发病率逐年上升•2011年德国德国突聋指南认为德国目前的发病率为每年新增160~400/10万人，且双侧发病率低，占突聋患者的1.7%-4.9%•发病率：英国Over 150,000 人•中国中国突发性聋多中心研究结果显示为2.3%（24/1048例）我国还没有这方面的统计数字，但是随着工作和生活节奏的日渐加快，我国的突聋发病率有上升的趋势，而且发病年龄有年轻化的趋势。

•从全世界全世界来看发病率在5~20/10万人左右•1.突然发生：至少相邻2个频率下降20dBnHL以上•2.病因不明：未发现全身或局部明确病因•3.可伴耳鸣、耳堵塞感、耳后皮肤感觉障碍等•4.可伴眩晕、恶心、呕吐但不反复发作（德国指南指出，约有30%的突聋可以复发）•除第Ⅷ颅神经外，无其它颅神经受损症状•排除听神经瘤、迷路炎、梅尼埃病、多发性硬化症、耳梅毒、自身免疫性疾病、白血病等突发性聋诊断依据突发性聋诊断依据可能的发病机制与病因•供血障碍（血管调节功能障碍，如血管痉挛；血管内皮肿胀；血液流变学的障碍等）•毛细胞离子通道障碍伴细胞功能障碍•神经突触病变引起神经介质的功能障碍•传出调控失常•血管纹细胞的离子通道病变引起内淋巴电解质异常，有时出现膜迷路积水•炎性病变（如内淋巴囊炎）•不明原因的病理生化和病理生理改变临床症状•侧别：突聋一般单侧发病，个别情况下可以双侧发病（ 1/10双侧）•原发症状原发症状（按照其出现的频率）以下任何一项症状单独或伴随出现，均有可能是突发性聋，临床均需谨慎进行鉴别：²突然发生的主观听力下降（但是根据听力损失的程度以及频率不同，不是所有的病人都有听力下降的感觉）²耳鸣（约90%）²耳闷胀感（50%以上）²眩晕（30%~50%）²听觉过敏或重振²耳廓周围异样感觉，感觉异常（全聋患者常见）•继发症状继发症状：：恐惧感；焦虑感；耳鸣带来的心理、睡眠干扰等，影响生活质量。

•发病时点发病时点：1/3在早晨睡醒时；部分人在打时发生；听力下降前可以听到一声巨响；部分听力“消失” ‘faded away’按照听力曲线分型及可能机制1.低频下降型低频下降型：：500Hz以下，以下，可有听力波动，可能与内淋巴积水有关治疗：激素治疗：激素+改善微循环药物；预后：好改善微循环药物；预后：好2.中频下降型中频下降型：：1KHz，，少见，螺旋韧带局部供血障碍，柯替氏器的缺氧损伤以及基因缺陷（遗传性）治疗：激素治疗：激素+改善微循环药物；预改善微循环药物；预后：好后：好3.高频下降型高频下降型：：4KHz以上，以上，可能是外毛细胞损伤（听力损失多在50 dB以下）和/或内毛细胞损伤（听力损失约在60 dB以上）治疗：激治疗：激素素+利多卡因；预后：差利多卡因；预后：差4.平坦下降型：平坦下降型：全频全频（平均听阈在80dBHL以内）：可能是血管纹功能障碍，如供血障碍治疗：激素治疗：激素+降低纤维蛋白原药物（东菱迪芙）降低纤维蛋白原药物（东菱迪芙）+改善微循环药物预后：较好改善微循环药物预后：较好5.全聋全聋（含极重度聋，平均听阈在81dBHL以上）：可能是血管栓塞、血栓形成或内耳出血。

治疗：激素治疗：激素+降低纤维蛋白原药物（东菱迪芙）降低纤维蛋白原药物（东菱迪芙）+改善微循环药物；预后：差改善微循环药物；预后：差治疗现状u当前无法针对病因进行治疗，对突发性聋的治疗缺乏针对性u国际上缺乏高质量的临床研究，缺乏有说服力的循证医学证据，文献报告的各种治疗方法、疗效常有很大争议u中国突发性聋临床多中心研究数据（大样本多中心随机对照研究）表明：Ø突发性聋根据听力曲线进行分型对治疗具有重要意义；Ø低中频下降型疗效最好，平坦型次之，而中高频下降型和全聋型效果不佳；Ø改善内耳微循环药物和糖皮质激素对各型突发性聋均有效；Ø联合用药比单一用药效果要好突聋的一般治疗原则•血液流变学治疗（如血液稀释、扩管、加快血液流动、降低血浆粘稠度等）•抗水肿治疗（使用皮质类固醇激素）•离子治疗（改变离子通道）•减轻膜迷路积水（如改变渗透压治疗，脱水治疗）•抗氧化剂•抑制血栓形成•降低纤维蛋白原•高压氧舱治疗（所有治疗方法无效，发病1月后可以尝试治疗）（一）全身用药1、  血液流变学治疗血液流变学治疗•血血液液稀稀释释、、扩扩管管、、加加快快血血液液流流动动、、降降低低血血浆浆粘粘稠稠度度等等使使用用的的药药物物有有羟羟乙乙基基淀淀粉粉（（HES））和和/或或己己酮酮柯柯柯柯硷硷。

HES在在使使用用期期间间有有搔搔痒痒的的副副作作用用，，要要仔仔细细评评估估使使用用HES的的危危险险，，总总剂剂量量不要超过不要超过300g•国内：国内：低分子右旋糖苷低分子右旋糖苷金纳多：金纳多：纯植物提取，副作用小，纯植物提取，副作用小，Birks等人（等人（2002）报道，治）报道，治疗突聋和急性耳鸣的首选，同时研究证明可改善痴呆患者的认疗突聋和急性耳鸣的首选，同时研究证明可改善痴呆患者的认知能力知能力金纳多显著增加内耳的血流灌注左耳（左耳（对照照组）血流与金）血流与金纳多多处理后右耳（理后右耳（实验组）血流量比率）血流量比率将豚鼠随机分将豚鼠随机分为两两组，通，通过脂多糖鼓室内灌注（右耳）制造内耳脂多糖鼓室内灌注（右耳）制造内耳损伤模型对照组：对照组：右耳：脂多糖右耳：脂多糖＋金＋金纳多（鼓多（鼓室，腹腔）室，腹腔）左耳：不左耳：不处理理实验组：实验组：右耳：脂多糖右耳：脂多糖左耳：不左耳：不处理理Jang￿CH,￿Cho￿YB,￿Kim￿JS￿et￿al.￿Effect￿of￿Ginkgo￿biloba￿extract￿on￿endotoxin-induced￿labyrinthitis.￿Int￿J￿pediatr￿Otorhinolaryngol.￿2011;￿75(7):￿905-9金纳多可清除自由基12Kampkötter et al., Pharmacol Res 2007;55:139-147热应激下热应激下ROSROS生成生成相对荧光单位相对荧光单位• 在秀丽隐杆线虫中检测由热应激产生的ROS–H2DCF-DA  跨细胞膜  胞内转化为H2DCFs  经 ROS氧化  荧光染料标记DCF ØEGb 761®显著降低氧自由基水平并避免细胞结构氧化 时间时间 ，，3737o oC C时时 ( (小时小时) )*#* * p < 0.05 p < 0.05, , # # p < 0.01p < 0.01u保护毛细胞u保护听觉神经、中枢神经系统内听觉中枢的正常功能u提升前庭代偿恢复能力u有助前庭核突触增多和功能增强￿金纳多保护耳部毛细胞和神经细胞保护毛细胞和螺旋神经节细胞•将2 mg 庆大霉素 (耳毒性药物）注入至豚鼠左内耳•将0.9% 氯化钠溶液以相同方式注入至右内耳作为对照•注射2天前开始EGb 761® 治疗(100 mg/kgBW口服)14Yang et al. 2010, J Nutr Biochem, Doi:10.1016/j.jnutbio.2010.08.009ØEGb 761®防止耳蜗毛细胞凋亡，并保持听觉脑干反应金纳多保护内耳免受有毒化合物影响2、  抗水肿治疗抗水肿治疗（皮质类固醇激素）•是目前国际公认的治疗突聋的标准治疗方案。

是目前国际公认的治疗突聋的标准治疗方案•建建议议根根据据个个体体差差异异用用糖糖皮皮质质激激素素治治疗疗突突聋聋糖糖皮皮质质激激素素的的治治疗疗方方案案是是3天天之之内内，，至至少少使使用用250mg强强的的松松或或者者相相同同剂剂量量的的其其他他药药物物然然后后逐逐渐渐减减量量如如果果有有效效继继续续用用药药，，同同时时注意观察全身情况注意观察全身情况3、  离子治疗离子治疗（改变离子通道）• 从从实实验验研研究究中中知知道道，，静静脉脉内内给给与与大大剂剂量量局局部部麻麻醉醉药药如如利利多多卡卡因因或或普普鲁鲁卡卡因因可可以以影影响响感感觉觉细细胞胞（（传传送送通通道道））、、血血管管纹纹细细胞胞（（离离子子转转运运））以以及及内内毛毛细细胞胞的的传传入入神神经经突突触触（（如如NMDA-受体受体-辅助的离子通道）的离子转运辅助的离子通道）的离子转运•临临床床上上主主要要是是从从耳耳鸣鸣患患者者的的研研究究中中发发现现的的过过大大的的剂剂量量可可以以引引起起痉痉挛挛、、中中枢枢呼呼吸吸抑抑制制以以及及心心脏脏血血液液循循环环障障碍碍，，因因此此离子治疗应该住院进行离子治疗应该住院进行。

4、  减轻膜迷路积水减轻膜迷路积水•(如改变渗透压治疗，脱水治疗）如改变渗透压治疗，脱水治疗）•理论根据是，低、中频听力下降可能是膜迷路积水理论根据是，低、中频听力下降可能是膜迷路积水•副作用是可能出现一过性，有时是永久性的听力下降副作用是可能出现一过性，有时是永久性的听力下降5、、 抗氧化剂抗氧化剂•细细胞胞毒毒性性反反应应氧氧-和和氮氮（（ROS，，RNS）），，也也被被称称为为所所谓谓的的自自由由基基，，生生理理上上可可以以在在所所有有细细胞胞中中产产生生，，通通过过内内源源性性细细胞胞抗抗氧氧化化的的化化学学结结合合和和酶酶反反应应被被中中和和在在实实验验研研究究中中发发现现，，如如在在噪噪声声负负荷荷后后或或者者血血供供障障碍碍，，以以及及使使用用耳耳毒毒性性药药物物如如Cisplatin，，氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素等等情情况况下下，，在在代代谢谢代代偿偿失失调调的的内内耳耳细细胞胞中中，，ROS，，RNS-产产物物增增加加，，内内源源性性抗抗氧氧化化剂剂缺缺失失在在前前瞻瞻性性研研究究中中使使用用合合成成的的抗抗氧氧化化剂剂，，如如临临床床上上批批准准使使用用的的α-硫硫辛辛酸酸能能够够明明显显减减轻轻细细胞胞损损伤伤和和听听力力下下降降。

现现在在正在研究这种药物临床试用的可能性正在研究这种药物临床试用的可能性6、、 抑制血栓形成抑制血栓形成•通通过过抑抑制制血血栓栓形形成成来来治治疗疗急急性性心心血血管管疾疾病病和和预预防防治治疗疗的的方方法法对对部部分分突突聋聋患患者者有有效效但但是是对对照照研研究究没没有有观观察察到到明明确确的的疗效使用大剂量水杨酸能够观察到可逆的耳毒性反应使用大剂量水杨酸能够观察到可逆的耳毒性反应7、、 高压氧舱治疗高压氧舱治疗    关关于于高高压压氧氧舱舱治治疗疗突突聋聋也也有有很很大大的的争争议议如如果果药药物物治治疗疗无无效效，，单单独独进进行行高高压压氧氧舱舱治治疗疗部部分分患患者者的的听听力力也也有有所所改改善善，，但是突聋的时间不能长于但是突聋的时间不能长于3个月（二）局部用药（二）局部用药•最近，局部用药治疗内耳病变成为热点鼓室用药的前提最近，局部用药治疗内耳病变成为热点鼓室用药的前提是，药物能够通过圆窗膜弥散到鼓阶并分布到内耳是，药物能够通过圆窗膜弥散到鼓阶并分布到内耳•局部用药并不是一个新的想法，早在几十年前就已经通过局部用药并不是一个新的想法，早在几十年前就已经通过鼓膜，鼓室内使用局麻药和氨基甙类抗生素治疗内耳病变鼓膜，鼓室内使用局麻药和氨基甙类抗生素治疗内耳病变•圆窗给与少量的药物后，内耳液体能够达到较高作用水平。

圆窗给与少量的药物后，内耳液体能够达到较高作用水平现在的药代动力学研究也证实了这种学说局部用药可以现在的药代动力学研究也证实了这种学说局部用药可以避免长期全身系统用药的副作用和并发症避免长期全身系统用药的副作用和并发症•2003年在德国图宾根医院进行的安慰剂对照，双盲的随机年在德国图宾根医院进行的安慰剂对照，双盲的随机多中心研究发现，（多中心研究发现，（12例患者）圆窗给药的疗效没有显著例患者）圆窗给药的疗效没有显著性差异（三）非药物治疗方法（三）非药物治疗方法•体外电泳法降低纤维蛋白原：通过电泳法或者其他的过滤体外电泳法降低纤维蛋白原：通过电泳法或者其他的过滤方法通过沉淀去除可疑的病原后，把清洁后的血浆重新输方法通过沉淀去除可疑的病原后，把清洁后的血浆重新输给病人给病人•体外电泳法可以清除病理性的蛋白质；与蛋白相关的病理体外电泳法可以清除病理性的蛋白质；与蛋白相关的病理物质或血液中的病变细胞可分为非选择性和选择性血浆物质或血液中的病变细胞可分为非选择性和选择性血浆电泳；全血电泳和细胞电泳电泳；全血电泳和细胞电泳•通过降低纤维蛋白原来降低血液粘稠度，减少血液细胞成通过降低纤维蛋白原来降低血液粘稠度，减少血液细胞成分凝聚的倾向。

但是是否能够减少终末血管内尚未稳定的分凝聚的倾向但是是否能够减少终末血管内尚未稳定的纤维细胞聚集尚有争论现在已经有纤维细胞聚集尚有争论现在已经有2项前瞻性随机对照项前瞻性随机对照研究证明降低纤维蛋白原治疗突聋是有效的同时可以降研究证明降低纤维蛋白原治疗突聋是有效的同时可以降低低LDL-胆固醇和脂蛋白胆固醇和脂蛋白•Suckfüll等人比较了体外电泳与标准的治疗方案，即强地等人比较了体外电泳与标准的治疗方案，即强地松松+HES+已酮柯柯碱的治疗结果已酮柯柯碱的治疗结果•平均听阈的提高水平，电泳法比标准方案好，但是结果没平均听阈的提高水平，电泳法比标准方案好，但是结果没有显著性差异有显著性差异•证明电泳法的疗效至少与持续证明电泳法的疗效至少与持续10天的激素天的激素+血液流变学治血液流变学治疗是等效的，而且电泳法只需要大约疗是等效的，而且电泳法只需要大约2h•使用这种方法必须具备专业设备、技术、个人能力等基本使用这种方法必须具备专业设备、技术、个人能力等基本条件（参照德国工作协会临床肾病电泳标准）条件（参照德国工作协会临床肾病电泳标准）（四）康复器械辅助•对于听力无法恢复或部分恢复，仍影响交流必须建议借助听觉补偿康复•助听器：有部分残余听力，特别适合耳聋伴耳鸣患者•声桥：中重度以下患者或不愿佩戴助听器者•人工耳蜗：双侧重度耳聋或单侧伴严重耳鸣患者疗效评定及影响因素耳聋类型耳聋类型听力损失程度听力损失程度开始治疗距离发病的时间开始治疗距离发病的时间是否伴有眩晕是否伴有眩晕疗效疗效预后因素预后因素他山之石：美国耳鼻咽喉头颈外科基金会（AAO-HNSF）突发性聋临床实践指南解读SSNHL与传导性聋相鉴别自然病程、医学干预的益处及风险，目前有效证据的局限性未完全恢复的患者助听技术以及其它措施的可能益处诊断ISSNHL 6个月内，随访并进行听力学评估鼓室内皮质类固醇激素灌注（补救治疗）MRI、听觉脑干反应（ABR）听力评估排除蜗后病变激素作为初始治疗诊断后3个月内高压氧治疗颅脑CT检查常规实验室检查不建议：其他药物使用激素治疗：ISSNHL发生后立即口服，最好在14 d内，据报道SSNHL发生后6周以内也有效，强的松1 mg/kg·d（最大剂量通常为60 mg/d）或甲泼尼龙48 mg/d或地塞米松10 mg/d，全剂量7～14 d，然后逐渐减量鼓室内皮质类固醇激素灌注：全身治疗失败后立即进行，地塞米松24 mg/ml、16 mg/ml或10 mg/ml（常用），甲泼尼龙40 mg/ml或30 mg/ml，每次注射0.4～0.8 ml于中耳腔内，每3～7 d注射3～4次。

 高压氧治疗：越早效果越佳Treatment of Sudden Sensorineural Hearing Loss Meta-analysis. ARCH OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG激素在北美也是应用最广泛的治疗突聋药物激素与安慰剂：无差异激素+抗病毒与安慰剂：无差异激素与其他治疗：无差异Steroids for Treatment of Sudden Sensorineural Hearing Loss:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. The Laryngoscope2014激素与安慰剂配对：无差异激素全身应用与鼓室内注射配对：无差异鼓室内注射作为挽救性治疗：有用存在问题①确定一个标准化的和以证据为基础的SSNHL的定义②探讨糖皮质激素治疗相对于安慰剂的有效性③进一步探讨高压氧治疗的效果④制定标准化效果的标准，以帮助临床研究的比较⑤进一步研究鼓室内皮质类固醇激素灌注作为补救治疗，特别是最佳的药物，剂量，浓度及疗程⑥什么情况下应用鼓室内皮质类固醇激素灌注作为补救治疗⑦经治疗听力恢复的百分比⑧探索“综合治疗”（即口服+鼓室内皮质类固醇激素灌注）应用于ISSNHL患者⑨制定ISSNHL患者长期随访的规范⑩使用标准化的定义和治疗来评估治疗效果。