细胞凋亡信号通路机制.pptx

数智创新变革未来细胞凋亡信号通路机制1.固有细胞凋亡通路1.外源性细胞凋亡通路1.线粒体途径激活机制1.受体直接死亡通路1.促凋亡蛋白的调节作用1.抗凋亡蛋白的拮抗效应1.跨膜死亡信号转导1.细胞凋亡信号通路交叉调节Contents Page目录页 固有细胞凋亡通路细细胞凋亡信号通路机制胞凋亡信号通路机制固有细胞凋亡通路固有细胞凋亡通路：线粒体外膜通透性通道(MPTP)开放1.Bcl-2家族蛋白在MPTP开放中发挥关键作用，其中促凋亡蛋白（如Bax和Bak）促进MPTP开放，而抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Bcl-xl）抑制MPTP开放2.外源性凋亡信号可激活BH3仅激活蛋白(BAD)，这会与抗凋亡蛋白结合并释放促凋亡蛋白，最终导致MPTP开放3.内源性凋亡信号（如细胞应激）可通过激活Bax和Bak的构象变化来激活MPTP开放细胞色素c释放1.MPTP开放后，促凋亡蛋白会形成孔隙，导致细胞色素c从线粒体释放到胞浆中2.细胞色素c与Apaf-1结合，形成凋亡小体，这是激活半胱天冬酶-9(caspase-9)所必需的3.半胱天冬酶-9激活后，会依次激活下游效应半胱天冬酶，导致细胞死亡程序固有细胞凋亡通路半胱天冬酶级联反应1.凋亡小体激活半胱天冬酶-9，从而触发半胱天冬酶级联反应。

2.半胱天冬酶-9激活半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7等效应半胱天冬酶，进而激活半胱天冬酶-6和半胱天冬酶-8等执行半胱天冬酶外源性细胞凋亡通路细细胞凋亡信号通路机制胞凋亡信号通路机制外源性细胞凋亡通路细胞表面受体介导的细胞凋亡1.当配体（如Fas配体、TNF-）与细胞表面受体（如Fas、TNFR）结合时，会触发信号级联反应2.关键蛋白质聚集，包括FADD、caspase-8、-10，形成死亡诱导信号复合物（DISC）3.DISC激活caspase-8/-10，引发下游级联反应，最终导致细胞死亡线粒体途径1.细胞应激或凋亡信号可以触发线粒体外膜通透性增加（MOMP），导致细胞色素c和凋亡诱导因子（AIF）等促凋亡因子释放2.细胞色素c与细胞色素c1、Apaf-1、caspase-9结合，形成凋亡体，激活caspase-9，启动级联反应3.AIF进入细胞核，导致DNA片段化和核小体形成外源性细胞凋亡通路内质网应激途径1.内质网应激可以触发未折叠蛋白质反应（UPR），这是一种旨在恢复内质网稳态的适应性反应2.持续的内质网应激会导致终末UPR，激活CHOP等转录因子，诱导细胞凋亡3.CHOP促进促凋亡基因的表达并抑制抗凋亡基因的表达，导致细胞死亡。

死亡受体途径1.死亡受体（DR），如TNFR1和Fas，是跨膜蛋白，其胞质域包含死亡结构域（DD）2.当DR与配体结合时，DD与其他凋亡信号蛋白如FADD相互作用，形成复合物3.复合物招募并激活caspase-8，引发凋亡级联反应外源性细胞凋亡通路1.异常的钙离子内流或释放可以破坏细胞钙离子稳态，触发凋亡2.高浓度的细胞内钙离子激活钙离子敏感蛋白激酶（CaMK），诱导促凋亡基因的表达3.钙离子还破坏线粒体膜电位，导致MOMP和促凋亡因子释放DNA损伤1.DNA损伤可以触发细胞凋亡通路，以清除受损细胞，防止突变的积累2.蛋白激酶ATM和ATR检测DNA损伤，激活p53，一种转录因子，诱导促凋亡基因的表达3.DNA损伤还可以引发线粒体功能障碍和钙离子稳态失衡，促进细胞凋亡钙离子稳态失衡 线粒体途径激活机制细细胞凋亡信号通路机制胞凋亡信号通路机制线粒体途径激活机制线粒体途径激活机制1.线粒体外膜透性化（MPTP）1.外界刺激（如细胞应激、促凋亡因子）导致线粒体膜电位下降，促使亲凋亡蛋白Bax和Bak寡聚化2.Bax/Bak寡聚体插入线粒体外膜，形成孔道，导致线粒体跨膜电位消散3.MPTP开放后，促凋亡因子如半胱天冬酶-3（caspase-3）被激活，引发细胞凋亡级联反应。

2.细胞色素c释放1.MPTP打开导致线粒体间膜通透性增加，促凋亡因子如细胞色素c释放到胞浆中2.细胞色素c与dATP和Apaf-1结合，形成凋亡小体（apoptosome）3.凋亡小体激活促凋亡蛋白半胱天冬酶-9（caspase-9），启动细胞凋亡级联反应线粒体途径激活机制3.Smac/DIABLO释放1.MPTP开放后，Smac/DIABLO从线粒体间膜释放到胞浆中2.Smac/DIABLO抑制凋亡抑制蛋白IAPs，取消IAPs对caspase的抑制作用3.Smac/DIABLO促进caspase活化和细胞凋亡进程4.线粒体自噬（mitophagy）1.在细胞应激或损伤条件下，受损线粒体会通过自噬途径降解2.磷酸化Parkin和PINK1等蛋白质参与线粒体自噬的启动和选择性降解3.线粒体自噬清除受损线粒体，维持细胞稳态和防止细胞凋亡线粒体途径激活机制5.线粒体分裂动力调节1.细胞凋亡过程中，线粒体分裂和融合动力学发生改变，导致线粒体形态改变和功能障碍2.失衡的线粒体分裂和融合会导致MPTP开放和细胞色素c释放，进而触发细胞凋亡3.线粒体分裂动力调节剂可以作为潜在的抗癌治疗靶点6.稳压蛋白变化1.Bcl-2家族的蛋白（Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1等）和BH3-only家族的蛋白（Bim、Puma、Bad等）调节线粒体途径的激活。

2.促凋亡因子Bim通过与Bcl-2/Bcl-XL结合，释放Bak/Bax，促进MPTP开放受体直接死亡通路细细胞凋亡信号通路机制胞凋亡信号通路机制受体直接死亡通路受体直接死亡通路1.直接死亡通路是一种受体介导的细胞凋亡途径，涉及特定的细胞表面死亡受体（DR），如肿瘤坏死因子受体（TNFR）和Fas2.当活化的配体（如TNF和FasL）与这些DR结合时，会导致接受器三聚化和招募适配器蛋白，如TRADD和FADD3.这些适配器蛋白随后激活半胱天冬酶-8（Caspase-8），这是该途径的主要效应酶线粒体途径1.线粒体途径是细胞凋亡的另一种主要途径，涉及线粒体外膜通透性的增加，导致细胞色素c释放2.线粒体外膜通透性的增加是由Bcl-2家族蛋白的促凋亡成员（如Bax和Bak）和抗凋亡成员（如Bcl-2和Bcl-xL）的平衡失衡引起的3.细胞色素c释放触发凋亡执行复合物（apoptosome）的形成，该复合物激活半胱天冬酶-9，这是该途径的主要效应酶受体直接死亡通路终末效应器通路1.终末效应器通路将受体直接死亡通路和线粒体通路连接起来，导致细胞凋亡的执行2.该通路涉及半胱天冬酶-3、-6和-7的激活，这些半胱天冬酶通过切割特定的底物蛋白，直接促进细胞的死亡。

3.这些底物蛋白包括核酶、蛋白激酶和细胞骨架蛋白，它们的切割导致DNA片段化、细胞膜瓦解和细胞收缩抑制细胞凋亡途径1.细胞凋亡途径受到一系列抑制因子和调节因子的严密调控，以防止不必要的细胞死亡2.这些抑制因子包括抗凋亡Bcl-2家族蛋白、IAP蛋白和FLICE样抑制蛋白（FLIPS）3.这些因子通过抑制半胱天冬酶的激活或阻断线粒体通透性的增加来发挥作用受体直接死亡通路靶向细胞凋亡通路治疗1.细胞凋亡途径是开发癌症和神经退行性疾病等多种疾病新疗法的有希望的靶点2.靶向受体直接死亡通路的方法包括直接激活死亡受体或抑制凋亡抑制因子促凋亡蛋白的调节作用细细胞凋亡信号通路机制胞凋亡信号通路机制促凋亡蛋白的调节作用促凋亡蛋白的调节作用主题名称：Bcl-2家族蛋白1.Bcl-2家族蛋白是一组控制细胞凋亡的蛋白质，可分为促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白2.促凋亡蛋白（如Bax、Bak）通过形成膜孔，导致线粒体外膜通透化，释放细胞色素c等凋亡因子3.抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）抑制促凋亡蛋白的作用，维持细胞存活主题名称：caspase家族蛋白1.caspase家族蛋白是一组蛋白酶，在细胞凋亡过程中发挥主要作用。

2.促凋亡caspase（如caspase-3、caspase-7）被激活后，引发细胞内成分的大规模分解3.抗凋亡蛋白（如XIAP）抑制caspase活性，阻断凋亡信号通路促凋亡蛋白的调节作用主题名称：线粒体外膜通透化（MOMP）1.线粒体外膜通透化是细胞凋亡的中心事件，导致细胞色素c和其他凋亡因子释放2.促凋亡蛋白通过形成膜孔，降低线粒体膜电位，触发MOMP3.抗凋亡蛋白通过抑制MOMP，维持线粒体完整性主题名称：细胞色素c释放1.细胞色素c是细胞色素酶复合物的一部分，在细胞凋亡过程中被释放到细胞质中2.细胞色素c与Apaf-1结合，形成凋亡小体，引发caspase激活3.抗凋亡蛋白通过阻断MOMP，抑制细胞色素c释放促凋亡蛋白的调节作用主题名称：Apaf-1介导的caspase激活1.Apaf-1是一种与细胞色素c结合的蛋白，在细胞凋亡中起主要作用2.当细胞凋亡信号激活时，细胞色素c与Apaf-1结合，形成凋亡小体3.凋亡小体招募并激活caspase-9，引发下游caspase级联反应主题名称：凋亡信号通路抑制1.细胞凋亡信号通路受到多种机制的抑制，以防止不必要的细胞死亡2.抗凋亡蛋白、caspase抑制剂和线粒体稳态调节剂等因素都可以抑制凋亡。

抗凋亡蛋白的拮抗效应细细胞凋亡信号通路机制胞凋亡信号通路机制抗凋亡蛋白的拮抗效应主题名称：Bcl-2家族的抗凋亡效应1.Bcl-2家族蛋白通过调节线粒体外膜通透性来抑制细胞凋亡2.Bcl-2和Bcl-XL等抗凋亡蛋白阻断促凋亡蛋白Bax和Bak的激活，从而维持线粒体完整性3.抗凋亡蛋白还可以通过直接相互作用或间接调节释放细胞色素c和激活凋亡通路来抑制细胞凋亡主题名称：IAPs的抑制凋亡作用1.IAPs（抑制凋亡蛋白）是一类抑制caspase活性并阻断凋亡的蛋白质2.一些IAPs，如XIAP和c-IAP1，通过直接与caspase结合并阻断其活性来抑制细胞凋亡3.其他IAPs，如BIRC6（Survivin），通过调节促凋亡蛋白的活性或抑制细胞周期进程来抑制细胞凋亡抗凋亡蛋白的拮抗效应主题名称：NF-B通路中的抗凋亡作用1.NF-B（核因子-B）通路在细胞凋亡抑制中起重要作用2.NF-B活化导致一系列抗凋亡基因的转录，如Bcl-2、Bcl-XL和c-IAP13.NF-B还可以抑制促凋亡蛋白的表达，如Bax和Bak主题名称：mTOR通路的抗凋亡效应1.mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）通路参与细胞生长、代谢和凋亡调节。

2.mTOR活化通过抑制促凋亡蛋白的表达和激活抗凋亡蛋白来抑制细胞凋亡3.抑制mTOR通路被认为是一种诱导癌细胞凋亡的潜在治疗策略抗凋亡蛋白的拮抗效应主题名称：AMPK通路中的抗凋亡作用1.AMPK（5腺苷酸激活蛋白激酶）是一种调节细胞代谢和存活的激酶2.AMPK活化通过抑制mTOR通路和激活自噬来产生抗凋亡效应3.AMPK还可调节抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表达主题名称：其他抗凋亡途径1.线粒体融合通过维持线粒体形态和防止细胞色素c的释放来抑制细胞凋亡2.泛素化和自噬等途径可以降解促凋亡蛋白，从而抑制细胞凋亡跨膜死亡信号转导细细胞凋亡信号通路机制胞凋亡信号通路机制跨膜死亡信号转导跨膜死亡信号转导1.死亡受体超家族（DRs）：包括肿瘤坏死因子受体（TNFR）、Fas（CD95）、DR4/5和TRAIL受体这些受体在细胞表面表达，激活时可招募适配蛋白FADD和caspase-8，启动细胞凋亡信号转导2.细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）介导的凋亡：CTLs通过其表面表达的穿孔素和颗粒酶释放蛋白酶进入靶细胞，直接触发细胞凋亡穿孔素形成膜孔，允许颗粒酶进入细胞，颗粒酶激活caspase，导致细胞死亡。

线粒体途径1.线粒体外膜通透性（MOMP）：细胞凋亡期间，线粒体外膜发生渗透性改变，释放细胞色素c等亲凋亡因子进入细胞质细胞色素c与Apaf-1和caspase-9结合，形成凋亡小体，激活caspase级联反应2.Bax和Bak：这些线粒体蛋白通过寡聚化并插。