执业药师考试之药物化学复习0501.doc

第五讲　考点四手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点　　一、手性药物的基本知识：（非考点）　　1.含手性中心的药物，称手性药物最常见是C原子，还有N或S，具有对映异构体（光学异构体）　　2.一个手性中心有两个异构体，（N个有2N）　　3.手性中心的构型常用R和S表示（糖和氨基酸习惯用L和D表示）　　4.具有对映异构体，具旋光性可使偏振光向左旋转的为左旋体（－），向右旋转的为右旋体（＋） 　　5.消旋体（±）：　　一对对映体等量的混合物称外消旋体　　分子中本身存在对称面的称内消旋体　　6.手性药物的异构体在活性、毒性和代谢方面有时有一定差异　　二、考纲的要求：　　1.哪些药物具手性原子，属于手性药物，具有对映异构体　　2.手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点　　3.手性药物的不同异构体在活性、代谢和毒性方面有什么差异某些手性药物在代谢上可能有立体选择性　　很多药物均有手性碳，但不需要都掌握，下面总结的是考纲明确提到手性药物及其在活性、毒性、代谢等方面有特点的　　三、手性药物不同异构体在活性差异分五种情况　　①对映体之间具有等同的药理活性和强度　　一般不会出题　　②具有相同的药理活性，但强弱不同　　会出少量的题，如氯苯那敏，右旋体活性高于左旋体　　③一个有活性，一个没有活性，如萘普生仅（S＋）有活性　　④具有相反的活性，如：多巴酚丁胺左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体，　　⑤具有不同类型的药理活性，如：丙氧芬，右旋体 镇痛，左旋体 镇咳　　四、总结含一个手性中心，临床使用外消旋体的药物（考纲明确提到有手性碳的）（省略盐） （注：＋为右旋体，－为左旋体，后同）　　1章阿米卡星（注：本身有多个手性碳，所引入的侧链2-羟基丁酰胺含1个手性碳）；　　7章磷酸氯喹（活性相同，d-异构体比L体毒性低）；　　9章奥沙西泮（右旋体作用比左强）、佐匹克隆S-（+） ；　　11章舒必利（S左旋有活性）、氟西汀（S-体选择性强，R＋体长效）；西酞普兰和艾司西酞普兰（S）；米氮平（S结合α受体强，R抑制5HT3受体强）；　　13章美沙酮（左旋体镇痛活性大于右）；　　14章氯贝胆碱（S活性高）　　15章异丙肾上腺素（R－大于 S＋）、沙丁胺醇（R－大于S＋,后者代谢慢）、多巴酚丁胺（左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体，故用消旋体可减少不良反应）、氯丙那林、克仑特罗、普萘洛尔（S-构型强）、阿替洛尔 ；　　16章普罗帕酮（R和S异构体药效和药代动力学存在立体选择性）；　　18章尼群地平、尼莫地平、氨氯地平（左旋活性大）、盐酸尼卡地平、维拉帕米（右旋体作用强）；　　21章华法林钠（S强）；　　27章奥美拉唑（S原子）（分离出S异构体埃索美拉唑，清除率低）；泮妥拉唑（体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化）　　29章盐酸昂丹司琼（R活性大）　　30章布洛芬（作用来自S＋）、酮洛芬；　　31章氯苯那敏（S＋对映体活性强）；　　五、总结含有一个手性中心，临床使用有活性的对映异构体的:（省略盐） 　　2章左氧氟沙星（S－）；　　7章左旋咪唑（S－）；　　9章氨己烯酸（S）；　　15章去甲肾上腺素（R－）、肾上腺素（R－）；马来酸噻吗洛尔（S－）、　　21章硫酸氯吡格雷（S）、　　27章右美沙芬（右镇咳，左镇痛）；　　28章埃索美拉唑（S－药物代谢选择性）；　　30章萘普生（S＋）；　　34章瑞格列奈 （S＋）；那格列奈（R—）　　最佳选择题　　1.不属于手性药物的是　　A.尼群地平　　B.氨氯地平　　C.盐酸尼卡地平　　D.硝苯地平　　E.尼莫地平　　[答疑编号700774050101] 【正确答案】D　　考点解析：均为二氢吡啶类钙拮抗剂抗高血压药，D硝苯地平3,5位的酯相同，4位无手性碳，其余4个药均含1个手性碳　　　　最佳选择题　　2.那个是为数不多的以活性异构体S-左旋体作为药用的β受体拮抗剂　　A.卡维地洛　　B.比索洛尔　　C.马来酸噻吗洛尔　　D.艾司洛尔　　E.美托洛尔　　[答疑编号700774050102] 【正确答案】C　　考点解析：β受体拮抗剂多用外消旋体，C马来酸噻吗洛尔用S异构体，结构式如下　　　　配伍选择题[3－4]　　A.氯诺昔康　　B.布洛芬　　C.萘普生　　D.帕瑞昔布　　E.双氯芬酸钠　　3.临床使用消旋体，体内代谢R型体内可转化成S型　　[答疑编号700774050103] 【正确答案】B　　4.临床使用S-构型右旋光学活性异构体　　[答疑编号700774050104] 【正确答案】C　　考点解析：B布洛芬体内代谢可使无活性的R型体转化成有活性的S型，使用消旋体，而C萘普生不能发生上述代谢，故使用S-构型右旋体　　　　最佳选择题　　5.下列哪项与盐酸多巴酚丁胺不符　　A.具儿茶酚胺结构　　B.1个手性碳，两个异构体，均激动β1受体　　C.临床用消旋体　　D.左旋体激动α1受体，右旋体拮抗α1受体　　E.1个手性碳，两个异构体，均激动α1受体　　[答疑编号700774050105] 【正确答案】E　　考点解析：E多巴酚丁胺的两个异构体对α1受体具有相反的活性，故使用消旋体，以减少不良反应。

　　　　多项选择题　　6.哪些符合奥美拉唑　　A.具弱酸性和弱碱性　　B.是质子泵抑制剂　　C.具一个手性碳，左旋体活性强　　D.是前药　　E.左旋体埃索美拉唑在体内清除率低　　[答疑编号700774050106] 【正确答案】ABDE　　考点解析：总结奥美拉唑的酸碱性、作用机制、前药等，具一个手性中心（亚砜S），S（-）是埃索美拉唑，活性相同，但在体内清除率低　　　　最佳选择题　　7.体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化的是　　A.奥美拉唑　　B.埃索美拉唑　　C.泮妥拉唑　　D.兰索拉唑　　E.雷贝拉唑　　[答疑编号700774050107] 【正确答案】C　　考点解析：5个药物均为质子泵抑制剂，都有一个手性中心，两个手性异构体C泮妥拉唑两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异，体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化　　　　配伍选择题 [8－9]　　A.瑞格列奈　　B.门冬胰岛素　　C.格列喹酮　　D.二甲双胍　　E.那格列奈　　8.1个手性碳，其R-（—）异构体活性高出100倍　　[答疑编号700774050108] 【正确答案】E　　9.含有一手性碳原子，临床使用其S-（＋）-异构体　　[答疑编号700774050109] 【正确答案】A　　考点解析：8.只有A和E两项有1个手性碳，其中E那格列奈其R-（—）异构体活性高出100倍。

9.A瑞格列奈临床使用其S-（＋）-异构体　　　　最佳选择题　　10.下述内容中与奥硝唑不符的是　　A.是抗菌药　　B.硝基咪唑类药物　　C.1位有氯甲基羟乙基取代　　D.左旋体有活性　　E.右旋体不良反应低　　[答疑编号700774050110] 【正确答案】E　　考点解析：奥硝唑含有一个带羟基的手性碳原子，左旋体有活性，不良反应低，而右旋体是产生神经毒性的主要根源　　　　最佳选择题　　11.阿米卡星结构中引入的α-羟基丁酰胺，哪个异构体活性最强　　A.DL（±） 型　　B.D-（＋） 型　　C.L-（－） 型　　D.L-（＋） 型　　E.D-（－） 型　　[答疑编号700774050111] 【正确答案】C　　考点解析：阿米卡星引入的α-羟基丁酰胺，对其抗菌活性很重要，含手性碳，构型为L–（－） 型，活性最强 ，　　L–（－） 型活性＞DL（±） 型＞D－（＋） 型　　　　最佳选择题　　12.哪个有一个手性碳，体内代谢有立体选择性　　A.西洛他唑　　B.硫酸氯吡格雷　　C.奥扎格雷　　D.华法林钠　　E.盐酸噻氯匹定　　[答疑编号700774050112] 【正确答案】D　　考点解析：除D华法林钠外，均为抗血小板药，抗凝药华法林钠有一个手性碳，体内代谢有立体选择性，S-型经侧链羰基还原为S-羟基华法林，经尿液排泄；而R-型在母核7位上进行羟化，进入胆汁随粪便排出体外。

　　B硫酸氯吡格雷也有一个手性碳，药用为S构型　　　　六、含两个手性中心的药物： （药名后的说明为临床上所用的异构体）　　1章头孢噻吩钠（分别是6R,7R下同）、头孢噻肟钠；　　3章乙胺丁醇 R,R（＋）；　　4章伏立康唑1R,2R；　　7章吡喹酮（C和N原子，左旋体活性高）；　　8章奥沙利铂（1R,2R，第一个手性铂配合物）；　　11章舍曲林S，S-（＋）-异构体、帕罗西汀用（3S，4R）-（－）-构体；　　13章右丙氧芬（右旋镇痛，左旋镇咳）、盐酸曲马多（±）；　　14章毛果芸香碱（＋）；　　15章麻黄碱 （1R,2S）（－）、富马酸福莫特罗R，R-异构体亲和力高，用（±）；　　18章卡托普利（均S）、地尔硫（艹卓）（2S,3S）；　　27章氨溴索（用其反式的两个异构）；　　37章维生素C，L（＋）活性最强；维生素 K1；　　配伍选择题 [13－14]　　A.氟西汀　　B.瑞波西汀　　C.丙米嗪　　D.米氮平　　E.舍曲林　　13.两个手性中心，市售S，S-（＋）-异构体　　[答疑编号700774050113] 【正确答案】E　　14.一个手性碳，对5-羟色胺重吸收选择性抑制活性，S异构体强，而R异构体是长效抑制剂。

　　[答疑编号700774050114] 【正确答案】A　　考点解析：A氟西汀和E舍曲林结构如下，解析见题　　　　配伍选择题 [15－17]　　A.氯普噻吨　　B.氯氮平　　C.度洛西汀 D.氟西汀　　E.氟伏沙明　　15.光照致产生无效的Z异构体　　[答疑编号700774050115] 【正确答案】E　　16.顺式异构体的活性大于反式异构体　　[答疑编号700774050116] 【正确答案】A　　17.两个异构体的N去甲基代谢产物中，S-（－）-去甲物代谢物的活性比R-（＋）-代谢产物强　　[答疑编号700774050117] 【正确答案】D　　考点解析：手性药物及有顺反异构体的药物在化学性质、活性、代谢和毒性等方面可能存在差异，是重要的考点之一解析见题　　　　配伍选择题 [18－20]　　A.多塞平　　B.盐酸帕罗西汀　　C.西酞普兰　　D.文拉法辛　　E.米氮平　　18.含一个手性碳，S异构体阻断5-HT的重摄取，R异构体对S异构体具有拮抗作用　　[答疑编号700774050118] 【正确答案】C　　19.两个手性中心，用（3S，4R）-（－）-构体　　[答疑编号700774050119] 【正确答案】。