肾脏移植课件.ppt

肾肾 脏脏 移移 植植肖肖 序序 仁仁解放军总医院解放军总医院 泌尿外科泌尿外科临 床 肾 移 植一，概况一，概况二，受者的选择与准备二，受者的选择与准备三，供者的选择与准备三，供者的选择与准备四，肾移植手术四，肾移植手术五，免疫抑制药物治疗五，免疫抑制药物治疗六，排斥反应的诊断与处理六，排斥反应的诊断与处理一，概一，概 况况 肾移植简史肾移植简史•1902 Ullmann (Wein) 肾移植动物实验肾移植动物实验•1912 Carrel （（France）） 发明血管吻合技术发明血管吻合技术•1936 Voronoy （（Russa）） 首例人类同种肾移植首例人类同种肾移植•1953 Michon & Hamburger（（Paris）） 首例母子间活体肾移植首例母子间活体肾移植•1954 Muray & Merrill （（USA）） 首例同卵双生子间活体肾移植首例同卵双生子间活体肾移植•1960 吴阶平（北京）吴阶平（北京） 国内首次同种肾移植国内首次同种肾移植•1972 梅骅梅骅（（广州）广州） 国内首例活体亲属肾移植国内首例活体亲属肾移植世界移植统计（世界移植统计（2002））移植种类移植种类 病例总数病例总数 最长存活者最长存活者肾移植肾移植 585,877 活体活体39年年 尸体尸体36年（美国）年（美国）肝移植肝移植 112,153 32年（美国）年（美国）胰腺移植胰腺移植 4,917 活体活体20年年 尸体尸体19年（美国）年（美国）胰肾联合移植胰肾联合移植 14,161 21年（苏黎士）年（苏黎士）小肠移植小肠移植 346 12年（法国）年（法国）心脏移植心脏移植 66,540 24年（美国）年（美国）肺移植肺移植 15,490 单肺单肺15年年 双肺双肺16年（加拿大）年（加拿大） 干细胞移植干细胞移植 136,635 29年（美国）年（美国）二，受者的选择与准备二，受者的选择与准备肾移植适应症肾移植适应症  各种原因引起的肾脏疾病晚期， 内生肌酐清除率< 5-10 ml/min。

肾移植的复发性肾病肾移植的复发性肾病 复发危险率复发危险率 移植肾丢失率移植肾丢失率原发性疾病原发性疾病 局灶性节段性肾小球硬化局灶性节段性肾小球硬化 10-30% 30-40% IgA 肾病肾病 25-50% 10% MPGN I 型型 20-30% -40% MPGN II型型 -80% 10-20% 膜性肾病膜性肾病 10-20% 罕见罕见-60%继发性疾病继发性疾病 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 10-30% 30-40% 溶血性尿毒综合症溶血性尿毒综合症 10-25% -50% HSP -10% 10-20% 糖尿病糖尿病 100% 罕见罕见 原发性草酸盐积蓄症原发性草酸盐积蓄症 100% ？？ 硬皮病硬皮病 -20% ？？肾移植禁忌症肾移植禁忌症•全身严重感染，活动性结核全身严重感染，活动性结核•进行性肝脏疾病，活动性肝炎进行性肝脏疾病，活动性肝炎•顽固性心衰顽固性心衰•慢性呼吸衰竭慢性呼吸衰竭•严重血管病变严重血管病变•严重泌尿系先天畸形严重泌尿系先天畸形•未治愈的恶性肿瘤未治愈的恶性肿瘤•凝血机制紊乱凝血机制紊乱•精神病精神病移植前受者的准备移植前受者的准备v 充分透析，纠正并发症充分透析，纠正并发症v 移植前手术移植前手术 自体双肾切除的指征：自体双肾切除的指征： 1，药物难以控制的恶性高血压；，药物难以控制的恶性高血压； 2，慢性肾盂肾炎；，慢性肾盂肾炎； 3，多囊肾，多囊肾v 移植前输血问题移植前输血问题三，供者的选择与准备三，供者的选择与准备• 供者的免疫学选择供者的免疫学选择ü ABO血型：相同或相容血型：相同或相容ü 组织配型（组织配型（HLA、、MLC））ü 淋巴细胞毒交叉试验淋巴细胞毒交叉试验ü 群体反应性抗体（群体反应性抗体（PRA））•活体供者的选择与准备活体供者的选择与准备 来源：来源：亲属活体供者亲属活体供者—— 同卵双生、异卵双生、同卵双生、异卵双生、 兄弟姐妹、父母兄弟姐妹、父母 非亲属活体供者非亲属活体供者—夫妻、朋友、志愿捐赠者夫妻、朋友、志愿捐赠者 排除标准：排除标准： 1，年龄，年龄 < 18岁岁 或或 > 60岁；岁；2，糖尿病，糖尿病; 3，肥胖；，肥胖；4，高血压；，高血压；5，，心血管或肺部疾病；心血管或肺部疾病；6，，3-5年年内曾患有恶性肿瘤；内曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；，传播性疾病；8，内生肌酐清除，内生肌酐清除率率<60ml/Min；；9，，蛋白尿；蛋白尿；10，多囊肾；，多囊肾；11，尿路结石；，尿路结石；12，严重泌尿系先天异常。

严重泌尿系先天异常尸体供者的选择与准备尸体供者的选择与准备•脑死亡；脑死亡；•年龄年龄5-60岁；岁；•无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖尿病或肾脏疾病；尿病或肾脏疾病；•HIV和和HBsAg阴性阴性•“边缘肾边缘肾”：：1，年龄，年龄<5岁或岁或>60岁；岁；2高血压；高血压； 3，糖尿病；，糖尿病；4，死前，死前ATN、、DIC或动脉硬化、或动脉硬化、解剖异常；解剖异常；5，摘取损伤；，摘取损伤；6，冷缺血时间，冷缺血时间>36小时小时四，肾移植外科手术四，肾移植外科手术•供肾摘取 活体取肾——开放手术、腹腔镜 尸体取肾•灌注保存•修肾•植肾尸体取肾切口尸体取肾切口径路：径路：升结肠旁沟向上升结肠旁沟向上 肝曲肝曲 推开十二指肠推开十二指肠 升结肠旁沟向下升结肠旁沟向下 肠系膜根部肠系膜根部 将结肠、小肠推向将结肠、小肠推向左上方，显露两侧左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主肾、输尿管与腹主动脉、下腔静脉动脉、下腔静脉切断游离输尿管切断游离输尿管 游离肾脂肪囊游离肾脂肪囊于髂血管上方切断腹腔血管于肾血管上方剪断腹腔血管 取出标本从背面剖从背面剖开开腹主动脉腹主动脉 灌注灌注原位灌注法原位灌注法供肾的保存方法：供肾的保存方法：1，单纯冷却保存，单纯冷却保存2，连续灌注保存，连续灌注保存肾脏灌注保存液肾脏灌注保存液•要求：要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀，减少细胞水肿与间质肿胀 2，防止，防止细胞酸化细胞酸化 3，防止氧自由基损伤，防止氧自由基损伤 4，提供能量，提供能量再生再生 5，，温度温度> 0 < 4 C•种类：种类： 细胞外液细胞外液——复方氯化钠液、林铬氏液复方氯化钠液、林铬氏液 细胞内液细胞内液——Collins液液1-4号、号、Euro-Collins 高渗性溶液高渗性溶液——Downes液、液、Sacks液、液、Ross液液 UW液液供肾的修整：供肾的修整：血管血管输尿管输尿管移植肾植入术移植肾植入术•切口切口•静脉吻合静脉吻合•动脉吻合动脉吻合•输尿管膀胱吻合输尿管膀胱吻合输尿管输尿管-膀胱吻合的两种方法膀胱吻合的两种方法五，免疫抑制药物治疗五，免疫抑制药物治疗•概述概述•免疫抑制药物的种类免疫抑制药物的种类•免疫抑制药物的作用机理免疫抑制药物的作用机理•免疫抑制药物的应用原则与方法免疫抑制药物的应用原则与方法免疫抑制药物（免疫抑制药物（1））一，小分子药物一，小分子药物 糖皮质激素糖皮质激素: Pred 免疫亲和素结合剂免疫亲和素结合剂 钙调神经素抑制剂钙调神经素抑制剂：CAS，，TAC（（FK506）） TOR抑制剂抑制剂：Sirolimus，，RAD  核苷酸经典合成抑制剂核苷酸经典合成抑制剂 嘌呤合成嘌呤合成：IMPDH抑制剂抑制剂——MMF，，Mizoribine 嘧啶合成嘧啶合成：DHODH抑制剂抑制剂——Leflunomide，，Brequinar硫唑嘌呤硫唑嘌呤环磷酰胺环磷酰胺15-脱氧精呱素脱氧精呱素（（Deoxyspergualin））FTY720免疫抑制药物（免疫抑制药物（2））二，生物蛋白制剂二，生物蛋白制剂 多克隆抗体多克隆抗体： ALG，ATG 单克隆抗体单克隆抗体：抗CD3— OKT3 抗CD25— Zenapax，Simulect 融合蛋白融合蛋白： 可溶性配体可溶性配体—CTLA4-Ig, MR1, 可溶性P选择素配体， 可溶性受体可溶性受体—IFN- 受体抗体三，合成肽三，合成肽  寡核苷酸寡核苷酸 ： 抗ICAM-1四，基因片段四，基因片段T T细胞完全活化的三个基本条件细胞完全活化的三个基本条件 利于活化的局部环境。

利于活化的局部环境 T T细胞活化的三个信号细胞活化的三个信号 核苷酸的经典合成核苷酸的经典合成T T细胞活化信号的免疫抑制药物细胞活化信号的免疫抑制药物v作用于信号作用于信号1的药物的药物: ATG、ALG、OKT3 环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506) 15-脱氧精呱素（DSG） v作用于信号作用于信号2的药物的药物: CTLA4抗体 CD40L抗体 皮质类固醇激素(CS) v作用于信号作用于信号3的药物的药物: Simulect、 Zenapax 雷帕霉素（RAP）多克隆抗体（ALG、ATG）的制备单单克克隆隆抗抗体体的的制制备备CD25单抗的结构人源化与嵌合型人源化与嵌合型IL-2R 单克隆抗体的特单克隆抗体的特征征 Zenapax SimulectIg 结构 人源化 嵌合体半衰期 20天 7天IL-2R饱和度 ∼0.5g/ml <=0.2g/mlADCC + +亲和性（与鼠Ab比）  单剂量和双剂量单剂量和双剂量Zenapax应用后外应用后外周血中周血中IL-2R +淋巴细胞的百分淋巴细胞的百分率率 移 植 后 天 数 移植前 14 28 42 56 70 841 剂量 30.6±8.2 0.4 ±0.5 0.3 ±0.3 1.5 ±1.4 5.7 ±3.4* 5.6 ±6.4 8.4 ±5.42 剂量 27.1±6.4 0.1 ±0.2 0.0 ±0.0 0.6 ±0.7 0.9 ±1.0 * 1.6 ±1.4 8.6 ±5.71st dose 2mg/kg preop; 2 nd dose 1mg/kg at 2 weeks.* p=0.02作用于作用于DNADNA合成的免疫抑制剂合成的免疫抑制剂§嘌呤类似物：嘌呤类似物： 硫唑嘌呤硫唑嘌呤（AZA）§单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂阻滞剂：： 骁悉骁悉（MMF） 咪唑立宾咪唑立宾（MZR）§脱氢乳请酸脱氢酶脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂：阻滞剂： Brequinar Leflunomide免疫抑制药物对细胞周期的作用免疫抑制药物对细胞周期的作用 局部损伤 活化信号 静止期 T细胞 OKT3，，ALG CSA,FK506 Rapamycin MMF, AZA 活化早期 活化后期 DNA合成 有丝分裂 免疫抑制药物的效应免疫抑制药物的效应 免疫抑制免疫抑制 (Immunosuppression) 免疫损伤（免疫损伤（Immunodeficiency) 非免疫性毒性非免疫性毒性(Nonimmune toxicity)常用免疫抑制剂的毒副反应常用免疫抑制剂的毒副反应 CSA FK506 RAP PRED AZA MMF 肾 毒 性 + + ？ – – – 肝 毒 性 + + + – + – 骨髓抑制 – – – – + ± 高 血 压 + + – + – – 高 血 脂 + + + + – –理想的免疫抑制剂理想的免疫抑制剂应具备以下特点：理想的免疫抑制剂应具备以下特点：ü非多经路非多经路（non-redundant）阻滞作用阻滞作用 钙调素阻滞剂钙调素阻滞剂——CSA、FK506 TOR通道阻滞剂通道阻滞剂——RAPü具有淋巴细胞特异性具有淋巴细胞特异性 IMPDH阻滞剂阻滞剂——MMF、MZR 生物制剂生物制剂——ATG、ALG、OKT3ü毒副作用少、耐受性好毒副作用少、耐受性好免疫抑制药物治疗方案免疫抑制药物治疗方案•单剂单剂： CSA （（或或 FK506））•二联二联： CSA（（或或FK506））+ Pred CSA（（或或FK506））+ Aza（（或或MMF）） CSA（（或或FK506））+ RAP•三联三联：： CSA（（或或FK506））+ Aza（（或或MMF））+ Pred CSA（（或或FK506））+ RAP + Pred•四联四联： ALG（（或或ATG、、OKT3））+ 三联三联 Zenapax（（或或Simulect））+ 三联三联•序贯序贯： ALG（（或或ATG、、OKT3）） 三联、或二联三联、或二联 常用免疫抑制剂的用量常用免疫抑制剂的用量药物 起始量 维持量环孢素A 5-8mg/kg/d 2-4mg/kg/dFK506 0.1-0.3mg/kg/d硫唑嘌呤 3-5mg/kg/d 2-3mg/kg/d骁悉 1.5-2.5/kg/d 咪唑立宾 3-5mg/kg/d 2-3mg/kg/d强的松 0.5mg/kg/d 5-10mg/d雷帕霉素 5mg/d 2mg/d单独用药与联合用药单独用药与联合用药联合用药优于单独用药，理由联合用药优于单独用药，理由:•免疫抑制药物治疗窗窄免疫抑制药物治疗窗窄•多数免疫抑制药物有联合协同作用多数免疫抑制药物有联合协同作用•淋巴细胞活化的非同步性淋巴细胞活化的非同步性免疫抑制药物的应用原则与策略免疫抑制药物的应用原则与策略原则：原则：抑制排斥反应，避免毒副作用，抑制排斥反应，避免毒副作用， 延长移植物与受者的存活时间。

延长移植物与受者的存活时间策略：策略： ※ 联合用药联合用药 ※ 早期早期给药给药 ※ 起始起始量充足量充足 ※ 维持量稳定维持量稳定 ※ “量体裁衣量体裁衣”六，急性排斥反应的诊断与处理六，急性排斥反应的诊断与处理•临床症状与体征临床症状与体征 全身症状全身症状——尿量骤减、发热、血压升高、尿量骤减、发热、血压升高、 全身肌肉关节酸痛全身肌肉关节酸痛 局部体征局部体征——移植肾肿胀、疼痛、压痛；移植肾肿胀、疼痛、压痛； 彩超示血流减少，彩超示血流减少，RI>0.8，， PI>1.8 实验室检查实验室检查—血清肌酐值升高血清肌酐值升高•移植肾活检组织病理检查移植肾活检组织病理检查急性排斥反应急性排斥反应的治疗策略的治疗策略。