包材相容性最新指导原则.docx

附件化学药物注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指引原则（试行） 一、概述本指引原则重要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行论述，旨在指引药物研发及生产公司系统、规范地进行药物与玻璃包装容器的相容性研究，在药物研发期间对药用玻璃（如下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药物注射剂包装系统的合用性进行确认，最后选择和使用与药物具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器也许导致的安全性风险本指引原则是在现行法规和原则体系以及目前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药物的包装材料和容器管理措施》（国家食品药物监督管理局令第13号），沿用/参照了原国家食品药物监督管理局发布的《化学药物注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指引原则（试行）》（国食药监注〔〕267号）的思路，借鉴了国内外有关的指引原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器有关的相容性研究内容随着有关法规的不断完善以及药物研究技术规定的提高，本指引原则将不断修订并完善本指引原则重要论述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其她剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指引原则中详述，此外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药物研发及生产公司可参照有关指引原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其她组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。

本指引原则是基于目前认知的考虑，其她措施如经验证科学合理也可采用二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类目前，中国参照ISO 12775:1997（E）分类措施，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与国内不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示2.2 注射剂与玻璃包装容器也许发生的互相作用2.2.1 玻璃容器的化学成分与生产工艺一般来说，药用玻璃一般涉及二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分每种成分比例并不恒定，在一定范畴内波动不同玻璃生产公司的玻璃化学构成会有所不同为了改善药用玻璃的性能，一般会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可减少玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性；加入三氧化二铝可以改善玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；加入氧化砷、氧化锑等物质以除去玻璃中气泡，增长玻璃的澄清度。

因此，玻璃中的金属离子或阳离子团均有也许从玻璃中迁移出来玻璃包装容器一般采用模制和管制工艺生产不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特别是对玻璃内表面的耐受性影响较大模制玻璃容器内表面耐受性基本相似对管制玻璃制成的不同类型玻璃容器，如管制注射剂瓶（或称西林瓶）、安瓿、笔式注射器玻璃套筒（或称卡氏瓶），预灌封注射器玻璃针管等，通过加热使容器成型的过程中，由于局部受热（如底部应力环部位，颈部）引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等因素，上述部位内表面的化学耐受性一般低于玻璃容器中未受热的部位；此外，不同厂家也许选择不同的管制成型工艺，如底部和颈部火焰加工温度以及形成玻璃容器后的退火温度、退火时间等不同，因此虽然采用相似生产商提供的同批次玻璃管，管制玻璃容器也也许存在质量差别，给所包装的药物带来不同的风险为了提高玻璃容器内表面耐水性等性能，一般会对玻璃容器的内表面进行化学解决，如用硫酸铵解决该解决工艺虽然可以提高玻璃的耐水能力，但也许会使某些玻璃的构造脆弱；此外，也有少量玻璃容器采用内表面镀膜解决的方式，但必须注意的是，在药物长期贮藏条件下，膜层材料也许被药物侵蚀，膜层材料及玻璃成分均也许迁移进入药物中。

2.2.2 注射剂与玻璃包装容器的互相作用注射剂的药物与玻璃包装容器可发生物理化学反映常用的反映有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反映，导致溶液颜色加深、产生沉淀、浮现可见异物，药物降解速度加快等现象；玻璃中的钠离子迁移后，导致药液pH值发生变化，某些毒性较大的金属离子或阳离子基团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险对于某些微量、治疗窗窄、构造上存在易与玻璃发生吸附官能团的药物，或是处方中具有微量功能性辅料（如抗氧剂，络合剂）的药物，玻璃容器表面也许会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量减少注射剂会对玻璃内表面的耐受性产生影响，减少玻璃容器的保护作用和功能性，甚至导致玻璃网状构造破坏致使其中的成分大量溶出并产生玻璃屑或脱片，引起安全性问题影响玻璃内表面耐受性的因素涉及玻璃容器的化学构成、生产工艺、成型后的解决方式，以及药物制剂的处方（构成成分、离子强度、络合剂、pH值）、灭菌方式等模制玻璃容器所有面的内表面耐受性基本相似，管制玻璃容器接近底部应力环部位和颈部内表面的化学耐受性低于其她部位，耐腐蚀性受不同药物制剂的影响较大。

内表面通过解决（例如用硫酸铵解决）的玻璃也许导致表面层富硅，会导致玻璃构造脆弱影响玻璃内表面耐受性的因素可参见附件32.2.3 为注射剂选择合适的玻璃包装容器本指引原则所指的玻璃包装容器涵盖了模制输液瓶和注射剂瓶，以及管制注射剂瓶、安瓿、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器玻璃针管等一般，药用玻璃具有较好的物理、化学稳定性，生物安全性相对较高在为注射剂选择玻璃包装容器时，需要关注玻璃容器的保护作用、相容性、安全性，以及与工艺的合用性等在相容性方面，需考察制剂对玻璃容器性能的影响，以及玻璃容器对制剂质量和安全性的影响，可关注如下方面内容：玻璃的类型、玻璃的化学构成、玻璃容器的生产工艺、规格大小、玻璃成型后的解决方式；药物和处方的性质，如药液的pH值、离子强度等；以及制剂生产过程中的清洗、灭菌等工艺对玻璃容器的影响，如洗瓶阶段的干热灭菌工艺、制剂冷冻干燥工艺、终端灭菌工艺等一般状况下，管制玻璃容器多合用于包装小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器等；模制玻璃容器多合用于大容量注射剂、小容量注射液和粉末（模制注射剂瓶）的包装，如钠钙玻璃输液瓶、中硼硅玻璃输液瓶等2.3 相容性研究的环节相容性研究内容应涉及包装容器对药物的影响以及药物对包装容器的影响，重要分为如下六个环节：1）拟定直接接触药物的包装组件；2）理解或分析包装组件材料的构成、包装组件与药物的接触方式与接触条件、生产工艺过程，如：玻璃容器的生产工艺（模制或管制）、玻璃类型、玻璃成型后的解决措施等，并根据注射剂的理化性质对拟选择的玻璃容器进行初步评估；3）对玻璃包装进行模拟实验，预测玻璃容器与否会产生脱片以及其她问题；4）进行制剂与包装容器系统的互相作用研究，重要考察玻璃容器对药物的影响以及药物对玻璃容器的影响，应进行药物常规检查项目检查、迁移实验、吸附实验，同步对玻璃内表面的侵蚀性进行考察；5）对实验成果进行分析，安全性评估和/或研究；6）对药物与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统与否合用于药物的结论。

玻璃容器相容性研究决策树可参见附件4三、相容性研究的重要内容与分析措施在进行注射剂与玻璃容器的相容性研究前，需要理解玻璃的构成成分、生产工艺，内表面解决方式等信息，然后在此基本之上进行后续的相容性研究这里的相容性研究涉及模拟实验和互相作用研究3.1 模拟实验模拟实验的重要目的是预测玻璃容器发生脱片的也许性，一般采用模拟药物的溶剂，在较剧烈的条件下，对玻璃包装进行的实验研究如果注射剂存在多种包装规格，实验研究容器宜首选比表面积最大的玻璃容器，应注意，如果是不同的供应商和（或）不同材质的玻璃包装，应分别进行实验模拟溶剂：首选含目的药物的注射剂，如果药物对分析措施产生干扰，可选择与制剂具有相似或相似理化性质的模拟溶剂，重点考虑溶液的pH、极性及离子强度、离子种类等，如不含药物的空白制剂模拟条件：模拟实验需在较剧烈的条件下进行应结合药物在生产、贮存、运送及使用过程中的最极端条件，并选择更强烈的实验条件，如加热、回流或超声、振荡等除了选择以上模拟溶剂和模拟条件以外，也可参照美国药典<1660>玻璃内表面耐受性评估指南中加速脱片实验措施（如附件5所示），并结合药物的pH值、离子强度等因素，选择模拟溶剂和模拟条件。

应对玻璃容器内表面进行检查，并对侵蚀后的模拟溶液进行检测分析，以预测玻璃内表面腐蚀以及玻璃脱片的倾向，可以通过观测玻璃表面的侵蚀痕迹进行初步判断，其她测定指标涉及实验液中Si元素浓度增长量、Si/B或Si/Al比值的增长量、可见和不可见微粒数增长量，pH值上升限度，以及其她多种离子的变化量等3.2 互相作用研究进行注射剂与玻璃容器互相作用研究时，应采用拟上市的处方工艺和包装容器生产的制剂，并将玻璃容器以及注射剂均作为实验样品，应采用至少3批制剂与1批包装容器进行研究考察条件需充足考虑药物在贮存、运送及使用过程中也许面临的最极端条件考察时间点的设立应基于对玻璃包装容器性质的结识、包装容器与药物互相影响的趋势而设立，一般应不少于（0、3、6个月）三个实验点一般应选择按正常条件生产、包装、放置的注射剂的包装容器（而不是各包装组件）进行互相作用研究，可参照加速稳定性实验以及长期稳定性实验的实验条件（温度和时间），至少应涉及起点和终点，中间点可合适调节，例如，在考察离子浓度的变化状况时，为了使离子浓度-时间曲线的斜率变化成果更具可评价性，可合适增长中间取样点为了尽量保证溶液与玻璃容器底部应力环部位和肩部接触，对于注射液，可采用容器正立和倒置的方式进行分别实验。

在对不同浓度的注射剂进行研究时，也可采用ICH稳定性指引原则中推荐的括号法或矩阵法进行实验3.2.1 玻璃容器对药物质量的影响3.2.1.1 药物常规检查项目在不同的考察条件和时间点对药物进行检查时，应重点关注玻璃容器及其添加物质对药物稳定性的影响，如对药物pH值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、重金属、有关物质和含量等的影响，可参照药物原则进行检查对pH值较敏感的药物，应重点关注从玻璃中浸出的碱金属离子等成分对药物稳定性的影响，如药物pH值、药液颜色的变化状况、可见异物的浮现等3.2.1.2 迁移实验玻璃包装容器中组分多为无机盐迁移入注射剂药液的常用元素涉及Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等应结合特定玻璃容器的组分以及添加物质的信息，对所具有的离子进行定量检查并进行安全性评估，重点对附件6所列元素的检测成果进行评估；此外，还需对药液中Si、B、Al等可预示玻璃被侵蚀或产生脱片趋势的元素进行检查对于内表面镀膜的玻璃容器，应对膜层材料的组分及其降解物的迁移同步进行考察3.2.1.3 吸附实验吸附实验重要针对微量、治疗窗窄、构造上存在易与玻璃发生吸附的官能团的药物，以及处方中具有微量的功能性辅料进行。

推荐选择该药物加速实验以及长期留样实验条件（温度和时间）进行，一般可选择加速实验以及长期留样实验的考察时间点，按照药物原则进行检查，并根据考察对象（如功能性辅料）等合适增长检查项目，重要对药物以及拟考察辅料的含量等项目进行检查3.2.2 药物对玻璃容器内表面的影响对于具有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂（如附件3所示），应重点关注玻璃容器被侵蚀后浮现脱片、微粒（玻屑）的也许性可在模拟实验和迁移实验的同步，对玻璃容器内表面脱片的趋势和限度进行考察应当注意，药物对玻璃容器颈部和底部成型加工处的侵蚀限度与药物对玻璃壁的侵蚀限度不同，对玻璃容器与药物。