糖尿病微血管病变.ppt

糖尿病微血管病变糖尿病微血管病变北京市中西医结合医院肾病糖尿病中心北京市中西医结合医院肾病糖尿病中心李建民李建民1糖尿病并发症与危险因素糖尿病并发症与危险因素   微血管病变微血管病变                                大血管病变大血管病变         眼睛眼睛                    　　    足足                  缺血性心脏病缺血性心脏病           肾脏肾脏                                                         中风中风           神经神经                                                   周围血管病变周围血管病变                             高血糖高血糖高血压高血压凝血功能障碍凝血功能障碍血脂异常血脂异常    吸烟吸烟2决定个体易感性的决定个体易感性的遗传因素遗传因素细胞代谢发生反复细胞代谢发生反复的剧烈的改变的剧烈的改变在稳定的大分子上在稳定的大分子上长期变化的累积长期变化的累积某些独立的加速因某些独立的加速因素素( (如高血压等如高血压等) )高血糖高血糖微血管并发症微血管并发症糖尿病微血管并发症发生机制糖尿病微血管并发症发生机制3急性可逆性改变急性可逆性改变 累积性不可逆性改变累积性不可逆性改变多元醇途径活性增高多元醇途径活性增高•细细胞胞内内山山梨梨醇醇堆堆积积、、渗渗透透压增高压增高•NADH/NAD+ 比率升高比率升高•细胞内肌醇缺乏细胞内肌醇缺乏二乙酰甘油合成增加二乙酰甘油合成增加•蛋白激酶蛋白激酶C 活性升高活性升高早期糖化产物形成增加早期糖化产物形成增加自由基产生增多自由基产生增多细细胞胞外外基基质质中中晚晚期期糖糖化化终终末末产物产物(AGE) 增加增加基质结合蛋白异常基质结合蛋白异常基底膜结构异常基底膜结构异常基底膜通透性升高基底膜通透性升高核蛋白上核蛋白上AGE形成增加形成增加突变率突变率( (原核细胞中原核细胞中) )升高升高高血糖引起的急性及慢性生化改变高血糖引起的急性及慢性生化改变4多元醇途径多元醇途径: : 山梨醇代谢旁路山梨醇代谢旁路 葡萄糖葡萄糖+ +NADPH+HNADPH+H+ + 醛糖还原酶醛糖还原酶 山梨醇山梨醇+ +NADPNADP （（还原型辅酶还原型辅酶ⅡⅡ）） （辅酶（辅酶ⅡⅡ）） 山梨醇山梨醇+ +NAD NAD 山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶 果糖果糖+ +NADH+HNADH+H+ + （（辅酶辅酶ⅠⅠ）） （还原型辅酶（还原型辅酶ⅠⅠ））5多元醇途径活性增高的后果多元醇途径活性增高的后果l组织（如晶体）中渗透压改变组织（如晶体）中渗透压改变l改变吡啶核苷酸氧化还原状态，使改变吡啶核苷酸氧化还原状态，使NADH/NAD+NADH/NAD+比值升高比值升高l消耗细胞内肌醇，导致细胞内肌醇浓度下降消耗细胞内肌醇，导致细胞内肌醇浓度下降6二乙酰甘油与糖尿病微血管并发二乙酰甘油与糖尿病微血管并发症发生的生化机制症发生的生化机制高血糖高血糖葡萄糖代谢葡萄糖代谢二乙酰甘油等代谢产物二乙酰甘油等代谢产物 蛋白激酶蛋白激酶C 血管活性激素血管活性激素 血管通透性血管通透性 血液流量改变血液流量改变 基底膜的合成基底膜的合成↑↑↑↑↑↑7晚期糖化终末产物所引起的晚期糖化终末产物所引起的病理变化病理变化细胞外蛋白质的细胞外蛋白质的交联交联  与细胞受体的与细胞受体的交互反应交互反应促使蛋白质不可逆性的溢出促使蛋白质不可逆性的溢出  基底膜自装配功能紊乱基底膜自装配功能紊乱  酶参与的基底膜更新功能下降酶参与的基底膜更新功能下降  硫硫酸酸肝肝素素蛋蛋白白多多糖糖( (调调控控生生长长) )结结合的亲和力下降合的亲和力下降释放促进生长的细胞因子释放促进生长的细胞因子  刺激基质的合成刺激基质的合成  细胞肥大、增生细胞肥大、增生  内皮细胞表达促凝血机制的改变内皮细胞表达促凝血机制的改变8影响血管张力和血管口径的因素影响血管张力和血管口径的因素 缩血管物质缩血管物质 舒血管物质舒血管物质血液循环中血液循环中l儿茶酚胺儿茶酚胺( ( 1 1- -受体介导受体介导) )l血清素血清素l神经肽神经肽Y Y血管壁局部产生血管壁局部产生l内皮素内皮素l缩血管前列腺素样物质缩血管前列腺素样物质l血管紧张素血管紧张素IIII  血液循环中血液循环中l儿茶酚胺儿茶酚胺( ( 2 2- -受体介导受体介导) )l胰岛素胰岛素  血管壁局部产生血管壁局部产生l一氧化氮一氧化氮( (内皮细胞依赖内皮细胞依赖性舒张因子，性舒张因子，EDRF)EDRF)l前列环素前列环素9血液动力学异常和血液流变学异常血液动力学异常和血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制引起糖尿病微血管病变的机制微血管压力及血流量升高微血管压力及血流量升高血液凝滞血液凝滞性升高性升高组织损伤组织损伤微血管硬化微血管硬化最大灌注最大灌注量受限量受限自身调节能力下降自身调节能力下降毛细血管压升高毛细血管压升高微血管血流阻力微血管血流阻力 血液粘滞度升高血液粘滞度升高血小板敏血小板敏感性提高感性提高10糖尿病引起的微循环功能及结构变化糖尿病引起的微循环功能及结构变化l微血管结构异常微血管结构异常n内皮细胞损伤内皮细胞损伤n基底膜电荷屏障特性改变，血浆蛋白从血管中漏出基底膜电荷屏障特性改变，血浆蛋白从血管中漏出增加增加l血管收缩能力异常血管收缩能力异常n血管对缩血管物质（如去甲肾上腺素）反应过度，血管对缩血管物质（如去甲肾上腺素）反应过度，血管过度收缩血管过度收缩n血管对舒血管物质（如乙酰胆碱）反应降低，血管血管对舒血管物质（如乙酰胆碱）反应降低，血管依赖内皮细胞的舒张功能不足依赖内皮细胞的舒张功能不足l血管活性介质产生异常血管活性介质产生异常n一氧化氮合成下降和（或）一氧化氮灭活增强一氧化氮合成下降和（或）一氧化氮灭活增强n具有收缩血管功能的前列腺素生成增加具有收缩血管功能的前列腺素生成增加11糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变12糖尿病视网膜病变的临床分类糖尿病视网膜病变的临床分类（（国内：国内：19841984））背景型背景型I I有微动脉瘤或并有小出血点有微动脉瘤或并有小出血点IIII有黄白色有黄白色““硬性渗出硬性渗出””或并有出血斑或并有出血斑IIIIII有白色有白色““软性渗出软性渗出””或并有出血斑或并有出血斑增殖型增殖型I I眼底有新生血管或并有玻璃体出血眼底有新生血管或并有玻璃体出血IIII眼底有新生血管和纤维增殖眼底有新生血管和纤维增殖IIIIII眼底有新生血管和纤维增殖，并发视网眼底有新生血管和纤维增殖，并发视网 膜脱离膜脱离13背景型糖尿病视网膜病变背景型糖尿病视网膜病变硬性渗出硬性渗出小出血点小出血点14黄斑区病变－渗出性黄斑区病变－渗出性渗出及瘢痕累及渗出及瘢痕累及黄斑区，患者的黄斑区，患者的视力可能受影响视力可能受影响15缺血性黄斑病变缺血性黄斑病变16黄斑区水肿黄斑区水肿17增生性视网膜病变（增生性视网膜病变（1 1））18增生性视网膜病变（增生性视网膜病变（2 2））视盘区可见视盘区可见新生血管新生血管19增生性视网膜病变（增生性视网膜病变（3 3））纤维增殖纤维增殖20糖尿病患者眼科检查指南糖尿病患者眼科检查指南什么时间进行眼科检查？什么时间进行眼科检查？作哪些检查？作哪些检查？  确诊后每年进行一次确诊后每年进行一次  如如果果患患者者有有背背景景性性视视网网膜膜病病变变，，则则需需要要每半年进行一次每半年进行一次  如如果果患患者者有有轻轻度度早早期期的的增增殖殖性性视视网网膜膜病病变，则需要每四个月进行一次变，则需要每四个月进行一次  如如果果患患者者突突然然出出现现视视力力改改变变或或者者出出现现视视觉相关症状，则需要立即进行觉相关症状，则需要立即进行  视力视力l远距离视力远距离视力l近距离视力近距离视力  检检查查瞳瞳孔孔对对光光反反射射，，了了解解是是否否存存在在有有相相对的传入障碍对的传入障碍  扩扩瞳瞳后后进进行行眼眼底底检检查查( (青青光光眼眼患患者者禁禁忌忌扩瞳扩瞳) )  眼科专家的检查：眼科专家的检查：对对虹虹膜膜区区、、前前房房、、前前房房角角及及视视网网膜膜进进行行裂隙灯检查裂隙灯检查间接眼底镜间接眼底镜( (单目镜单目镜) )测定眼压测定眼压21糖尿病眼病的治疗糖尿病眼病的治疗综合治疗综合治疗严格控制血糖严格控制血糖控制血压控制血压控制血脂（尚缺乏循证医学证据支持）控制血脂（尚缺乏循证医学证据支持）抗凝治疗（不作为常规，担心破裂出血）抗凝治疗（不作为常规，担心破裂出血）专科药物治疗（导升明等，尚在研究中）专科药物治疗（导升明等，尚在研究中）22糖尿病眼病的治疗糖尿病眼病的治疗糖尿病增殖性视网膜病变出现时，广泛视网膜激光治疗糖尿病增殖性视网膜病变出现时，广泛视网膜激光治疗的适应症为的适应症为l中度到严重的视盘区新生血管形成中度到严重的视盘区新生血管形成l任任何何程程度度的的视视盘盘区区新新生生血血管管形形成成，，并并且且伴伴有有视视网网膜膜前前区区或者玻璃体出血或者玻璃体出血l任任意意地地方方出出现现的的新新生生血血管管，，并并且且伴伴有有视视网网膜膜前前区区或或者者玻玻璃体出血璃体出血激光治疗后的视网膜激光治疗后的视网膜23糖尿病眼病的治疗糖尿病眼病的治疗黄斑病变激光治疗的适应症：黄斑病变激光治疗的适应症：l黄斑区或者黄斑区中央起黄斑区或者黄斑区中央起500500 范围内视网膜增厚范围内视网膜增厚l黄黄斑斑区区或或者者黄黄斑斑区区中中央央起起500500 范范围围内内有有硬硬性性渗渗出出，，并且伴随有邻近视网膜的增厚并且伴随有邻近视网膜的增厚l黄黄斑斑区区中中央央起起一一个个视视盘盘直直径径的的区区域域内内视视网网膜膜增增厚厚的的范围大于范围大于1 1个视盘面积以上个视盘面积以上24糖尿病眼病的治疗糖尿病眼病的治疗在对视网膜剥脱进行治疗时，多采用玻璃体切除术，糖在对视网膜剥脱进行治疗时，多采用玻璃体切除术，糖尿病患者出现以下指征时，应考虑进行玻璃体切除术：尿病患者出现以下指征时，应考虑进行玻璃体切除术：n未得到清除的玻璃体出血未得到清除的玻璃体出血n黄斑区受到牵拉的视网膜剥脱黄斑区受到牵拉的视网膜剥脱n活动性终末期增殖性视网膜病变活动性终末期增殖性视网膜病变n易导致牵拉的视网膜剥脱易导致牵拉的视网膜剥脱n黄斑前区出血黄斑前区出血25血压血糖控制与接受激光治疗的血压血糖控制与接受激光治疗的关系关系——UKPDSUKPDS 病情控制病情控制 需激光治疗的视网膜病变需激光治疗的视网膜病变 HbA1C 1%                         37%     血压血压 10/5 mmHg                        35% UKPDS Group. UKPDS Group. LancetLancet. 1998;352:837-853.. 1998;352:837-853.26视网膜病变视网膜病变----总结：总结：n发生率较高，是成人致盲的首要因素发生率较高，是成人致盲的首要因素n血糖控制不良与发生视网膜病变的危险性明显相关血糖控制不良与发生视网膜病变的危险性明显相关n我国将糖尿病视网膜病变分为背景型和增殖型，共我国将糖尿病视网膜病变分为背景型和增殖型，共6 6期期n治疗首先应强调良好地控制血糖和血压治疗首先应强调良好地控制血糖和血压n眼科治疗主要通过：眼科治疗主要通过：l““氩激光氩激光””光凝固术光凝固术l玻璃体切除术玻璃体切除术27糖尿病肾病糖尿病肾病28糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学l糖尿病肾病（糖尿病肾病（DN）在）在2型糖尿病中的发生率约为型糖尿病中的发生率约为20%，其危害仅次于心脑血管病，其危害仅次于心脑血管病l美国美国1996年资料：在终末期肾病年资料：在终末期肾病(ESRD)患者中患者中DN占首位，为占首位，为36.39%*l1997年中国年中国DN约占约占ESRD的的5%**，目前这个数，目前这个数字正在快速升高字正在快速升高l1型糖尿病患者约有型糖尿病患者约有40%死于尿毒症死于尿毒症* * SRD ( SRD (美国肾脏数据统计源美国肾脏数据统计源), 1996), 1996** ** EDTA (EDTA (欧洲肾透析移植学会欧洲肾透析移植学会) )，， 1997 199729引发糖尿病肾病的危险因素引发糖尿病肾病的危险因素n血糖控制不良血糖控制不良n高血压高血压n糖尿病病程糖尿病病程n高蛋白摄入高蛋白摄入n高血压的家族史高血压的家族史n血脂异常血脂异常n心血管疾病的家族史心血管疾病的家族史n吸烟吸烟30l1型型糖糖尿尿病病10年年时时高高血血压压发发生生率率为为5%，，20年年30%，，40年年70%。

无无糖糖尿尿病病肾肾病病者者几几乎乎不不发发生生高高血血压压，，伴伴有有白白蛋蛋白白尿尿者者，，血血压压均均明明显显高高于于无无白白蛋蛋白白尿尿者者，，且随蛋白尿增多而增高且随蛋白尿增多而增高l2型型糖糖尿尿病病被被诊诊断断时时即即有有40%伴伴高高血血压压，，其其中中半半数数无无白白蛋蛋白白尿尿高高血血压压常常伴伴有有肥肥胖胖等等，，且且预预示示将将有有心心血管病变血管病变高血压是糖尿病肾病进展的高血压是糖尿病肾病进展的非常危险的因素非常危险的因素31血压和血压和HbA1c HbA1c 对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响32糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病发病机制确切的发病机制未明，可能有相互关联的多种因素的参与确切的发病机制未明，可能有相互关联的多种因素的参与n肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过n蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化n多元醇旁路激活多元醇旁路激活n细胞因子：细胞因子：NO, ET, IL-1, IL-6, TNF, PDGF, IGF, TGF- n血脂代谢异常血脂代谢异常n遗传因素遗传因素33糖尿病肾病的病理学改变糖尿病肾病的病理学改变n肾脏肥大肾脏肥大( (早期肾脏体积增加早期肾脏体积增加20%-40%)20%-40%)n肾小球硬化症肾小球硬化症( (基底膜增厚和系膜内玻璃样物基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增多聚积质增多聚积) )n肾小球的渗出性损害及肾间质纤维化肾小球的渗出性损害及肾间质纤维化n肾小管肾小管 - - 间质损害间质损害n肾脏血管损害肾脏血管损害34尿白蛋白排尿白蛋白排泄量正常泄量正常微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病终末期肾病死亡死亡箭箭头头代代表表各各阶阶段段之之间间的的转转换换，，向向回回的的箭箭头头表表示示患患者者可可以以停停留留在在此此阶阶段段一一段段较较长长的的时时间间。

指指向向“死亡死亡”的箭头的宽度代表在该糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性的箭头的宽度代表在该糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的自然病程35糖尿病肾病的表现及分期糖尿病肾病的表现及分期分期分期肾小球滤过肾小球滤过率率病理变化病理变化微量白蛋白微量白蛋白尿或尿蛋白尿或尿蛋白肾小球高滤过期肾小球高滤过期 增高增高 肾小球肥大肾小球肥大 正常正常无临床表现的肾损无临床表现的肾损害期害期 较高或正常较高或正常 系膜基质轻度增系膜基质轻度增宽，肾小球基底宽，肾小球基底膜轻度增厚膜轻度增厚<20  g/min 早期糖尿病肾病期早期糖尿病肾病期 大致正常大致正常 系膜基质增宽及系膜基质增宽及肾小球基底膜增肾小球基底膜增厚更明显厚更明显 20～～200  g/min 临床糖尿病肾病期临床糖尿病肾病期 减低减低 肾小球硬化，肾肾小球硬化，肾小管萎缩及肾间小管萎缩及肾间质纤维化质纤维化  蛋白尿蛋白尿 >0. 5 g/d 肾衰竭期肾衰竭期 严重减低严重减低 肾小球硬化、荒肾小球硬化、荒废，肾小管萎缩废，肾小管萎缩及肾间质广泛纤及肾间质广泛纤维化维化大量蛋白尿大量蛋白尿 36白蛋白尿的定义白蛋白尿的定义 尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率 mg/24hr mg/24hr  g/min mg/gg/min mg/g肌酐肌酐正常白蛋白尿正常白蛋白尿 <30 <20 < <30 <20 <3030微量白蛋白尿微量白蛋白尿 30 30 300 20300 20 200 200 3030 300300大量白蛋白尿大量白蛋白尿 >300 >200 > >300 >200 >300300 正常人尿白蛋白排泄率平均正常人尿白蛋白排泄率平均10±3 10±3 mg/24hrmg/24hr或或7±2 7±2  g/ming/min37糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断l早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病n糖尿病病史数年（常在糖尿病病史数年（常在6～～10年以上）年以上）n出现持续性微量白蛋白尿（出现持续性微量白蛋白尿（UAE达达20～～200  g/min或或30～～300 mg/d或尿白蛋白或尿白蛋白/肌酐肌酐30～～300mg/g））l临床糖尿病肾病临床糖尿病肾病n如果病史更长，尿蛋白阳性如果病史更长，尿蛋白阳性n甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征n注意：必须除外其它肾脏疾病，必要时需做肾注意：必须除外其它肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查穿刺病理检查38糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗n血糖控制血糖控制 n血压控制血压控制n饮食治疗饮食治疗n透析治疗透析治疗n肾脏移植肾脏移植39血糖控制血糖控制l高高血血糖糖是是糖糖尿尿病病肾肾病病发发生生和和发发展展的的基基本本因因素素，，应应严严格格控控制制血血糖糖，，使使其其达达到到并并稳稳定定在在正正常常或或接接近近正正常常的的水水平平，，HbA1c宜宜控控制制在在6.5%以以下下，，至至少在少在7.5%以下以下l轻轻度度肾肾功功能能不不全全时时，，可可考考虑虑使使用用不不主主要要经经肾肾脏脏排排泄泄的的快快速速胰胰岛岛素素促促分分泌泌剂剂（（如如格格列列喹喹酮酮，，瑞瑞格列奈）格列奈）l有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素治疗有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素治疗40血糖控制的目标血糖控制的目标理想理想可接受可接受差差血浆葡萄糖浓度（血浆葡萄糖浓度（mmol/l)空腹空腹4.4-6.1 7.0>7.0非空腹非空腹4.4-8.0 10.0>10.0HbA1c (%)<6.56.5-7.5>7.5IDF-WPR, 200241DCCTDCCT结果结果强化组与常规组相比强化组与常规组相比 病变进展危险度病变进展危险度糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变 下降下降70.3%70.3%激光治疗激光治疗 下降下降56%56%微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（> >30mg/day30mg/day）） 下降下降60%60%临床蛋白尿（临床蛋白尿（>300>300mg/daymg/day）） 下降下降54%54%糖尿病神经病变糖尿病神经病变 下降下降64%64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓１型糖尿病患者微血结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓１型糖尿病患者微血管和神经并发症的发生和进展管和神经并发症的发生和进展HbA1c(%)HbA1c(%)MBG(mg/dlMBG(mg/dl) )FBG(mg/dlFBG(mg/dl) )强化胰岛素治疗组强化胰岛素治疗组7.27.2155155126126常规胰岛素治疗组常规胰岛素治疗组9.19.1230230164164Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.42DCCT:DCCT:强化治疗组糖尿病肾病危险度下降强化治疗组糖尿病肾病危险度下降 一级预防组一级预防组 二级预防组二级预防组 合计合计1. 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 34% 43% 39% （（UAE>30mg/24h））2. 持续（持续（2次）次） 56% 61% 60% 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 3. 明显微量白蛋白尿明显微量白蛋白尿 39% 56% 51% （（UAE≥100mg/24h））4. 持续（持续（2次）次） 54% 67% 65% 明显微量白蛋白尿明显微量白蛋白尿5. 临床蛋白尿临床蛋白尿 44% 56% 54% （（UAE300mg/24h））6. 严重肾病严重肾病 强化组强化组2例例 常规组常规组5例例 （（UAE300mg/24h, Cr<70ml/分分/1.73m²) 43*P<0.002†P<0.04Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Risk Reduction  (%)-100-75-50-250*†DCCT: Effects of Intensive vs Conventional Glycemic Control in Type 1 DiabetesRetinopathy -63% -54%* -64%NephropathyNeuropathy44熊本研究熊本研究（（Kumamoto Study））110例例日日本本非非肥肥胖胖2型型糖糖尿尿病病患患者者胰胰岛岛素素强强化化治治疗疗的的6年年前前瞻性研究，研究设计类似瞻性研究，研究设计类似DCCT 强化组强化组 常规组常规组 P PHbA1c (%) 7.1 9.4HbA1c (%) 7.1 9.4空腹血糖空腹血糖(mg/dl) 157 221(mg/dl) 157 221视网脉病变发生视网脉病变发生 7.7% 32% 0.0397.7% 32% 0.039视网脉病变恶化视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.04919.2% 44% 0.049糖尿病肾病发生糖尿病肾病发生 7.7% 28% 0.037.7% 28% 0.03糖尿病肾病加重糖尿病肾病加重 　　11.5% 32% 0.04411.5% 32% 0.044Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28:103-11745胰岛素强化治疗组与常规治疗组相比胰岛素强化治疗组与常规治疗组相比 视网膜病变视网膜病变 下降下降69% 69% 激光治疗激光治疗 下降下降40%40%肾病肾病 下降下降70% 70% 熊本研究的结论熊本研究的结论46UKPDSUKPDS研究研究——血糖控制情况血糖控制情况强化组：血糖控制目标强化组：血糖控制目标FBS110mg/dlFBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或常规组：饮食控制，如果有症状或FBS>270mg/dl,FBS>270mg/dl, 加降糖药物加降糖药物 强化组强化组 常规组常规组HbA1cHbA1c（（% %）） 7.0 7.97.0 7.9FBSFBS（（mmol/lmmol/l）） 7.3 9.07.3 9.0UKPDS Group. UKPDS Group. LancetLancet. 1998;352:837-853.. 1998;352:837-853.47NS =无显著性差异无显著性差异 * 包括微血管和大血管病变包括微血管和大血管病变Adapted from UKPDS Group Lancet 1998;352:837-853.UKPDS：：强化血糖控制显著降低微血管病变强化血糖控制显著降低微血管病变 事件发生率（每事件发生率（每10001000人年）人年） 常规常规 强化强化 血糖控制血糖控制 血糖控制血糖控制 危险下降（危险下降（% %) ) P P 值值 ( (n=2729) (n=1138) n=2729) (n=1138) 大血管病变大血管病变心梗心梗 17.417.4 14.7 14.7 16160.0520.052中风中风 5.05.0 5.65.6 -11-11NSNS周围血管疾病周围血管疾病 1.61.6 1.11.1 3535NSNS糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 11.511.5 10.4 10.4 1010NSNS所有原因死亡所有原因死亡 18.918.9 17.917.9 6 6NSNS微血管病变微血管病变 11.411.4 8.68.6 2525 0.00990.0099全部病变全部病变 * * 46.046.0 40.940.9 1212 0.0290.02948UKPDS:UKPDS:强化组与常规组比较强化组与常规组比较 危险性下降危险性下降微血管病变微血管病变 ↓25% ↓25%视网膜病变进展视网膜病变进展 ↓21% ↓21%激光治疗激光治疗 ↓29% ↓29% 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 ↓24% ↓24%（（at 9 yearat 9 year）） ↓33% ↓33%（（at 12 yearat 12 year）） ↓30% ↓30%（（at 15 yearat 15 year））血清肌肝增加血清肌肝增加1 1倍倍 ↓60% ↓60%（（at 9 yearat 9 year）） ↓74% ↓74%（（at 12 yearat 12 year））49DCCT (1型糖尿病型糖尿病)视网膜病变视网膜病变161284056789101112A1C (%)Rate/100 Patient YearsUKPDS (2型糖尿病型糖尿病)A1C (%)Incidence/100 Patient Years86420567891011微血管病变微血管病变DCCT 和和 UKPDS:强化降糖并不存在阈值强化降糖并不存在阈值 •HbA1C 水平和并发症危险之间存在连续性关系水平和并发症危险之间存在连续性关系•HbA1C 水平越低，并发症发病危险越低水平越低，并发症发病危险越低•在患者能够耐受的前提下，在患者能够耐受的前提下， HbA1C 水平越低就越好水平越低就越好DCCT Research Group.  Diabetes 1996; 45:1289-1298Adapted from Stratton IM, et al.  Br Med J 2000; 321:405-41250DCCT: HbA1c与低血糖和与低血糖和并发并发症的关系症的关系HbA1c (%)5.56.0 6.57.07.58.0 8.59.0 9.5 10.0并发并发症症低低血糖血糖10.5DCCT Research Group. N. Engl. J. Med. 1993;329:977–986.51血压控制血压控制l在在1 1型型糖糖尿尿病病患患者者中中，，降降压压治治疗疗可可以以使使患患者者从从正正常常肾肾小小球球滤滤过过率率发发展展成成为为终终末末期期肾肾病病的的时时间间推推迟迟到到3030年年，，而而不不进进行行积积极极的的降降压治疗则患者出现肾衰的时间平均为压治疗则患者出现肾衰的时间平均为7 7年年lACEI/ARB：：除除了了降降低低血血压压外外，，还还有有特特殊殊的的肾肾脏脏保保护护作作用用，，为为降降压压治治疗疗的的首首选选药药物物；；从从出出现现微微量量白白蛋蛋白白尿尿起起，，无无论论有有无无高高血血压压 均均 应应 服服 用用 ；； 双双 侧侧 肾肾 动动 脉脉 狭狭 窄窄 、、 妊妊 娠娠 及及 血血 清清 肌肌 酐酐 ＞＞265μmol/L265μmol/L（（3mg/dl3mg/dl）患者不宜用此类药物）患者不宜用此类药物lCaCa2+2+通通道道阻阻滞滞剂剂：：常常规规剂剂量量降降压压效效果果显显著著，，且且不不影影响响胰胰岛岛素素分分泌和糖代谢泌和糖代谢l其它降压药物：其它降压药物： -受体阻滞剂、利尿剂受体阻滞剂、利尿剂52 糖尿病高血压患者新的治疗目标糖尿病高血压患者新的治疗目标n<140/90            所有患者所有患者n<130/80            糖尿病患者糖尿病患者n<120/80            缺血性心脏病人缺血性心脏病人n<125/75            尿蛋白尿蛋白>1 g/24h 的糖尿病肾病患者的糖尿病肾病患者 JNC VI 1999 WHO-ISH Guidelines血压的控制目标血压的控制目标53UKPDS：严格控制血压与非严格控制血压：严格控制血压与非严格控制血压对对2型糖尿病的影响型糖尿病的影响 严格控制血压严格控制血压 非严格控制血压非严格控制血压 (n=758) (n=390)血压控制目标血压控制目标(mmHg) <150/85 <180/105实际血压控制水平实际血压控制水平(mmHg) 144/82 154/87与非严格控制血压相比，严格控制与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（对临床终点发生危险的降低（%））死亡死亡 ¯ ¯ 32（（51~6）） *糖尿病相关终点糖尿病相关终点 ¯ ¯ 24（（38~8）） *中风中风 ¯ ¯ 44（（65~11））*微血管终点微血管终点 ¯ ¯ 37（（56~11））** P<0.0554首选首选ACEIACEI或或ARBARB的理由的理由n在相同降压效果的情况下，具有更大的肾保护作用在相同降压效果的情况下，具有更大的肾保护作用l糖尿病患者肾内糖尿病患者肾内RASRAS系统处于兴奋状态系统处于兴奋状态lACEACE基因基因D/DD/D型者伴有型者伴有ACEACE活性明显增高活性明显增高lACEIACEI或或ARBARB可纠正可纠正““三高三高””状态状态l阻止系膜细胞对大分子物质的吞噬阻止系膜细胞对大分子物质的吞噬l减少蛋白尿减少蛋白尿l减少细胞外基质形成，促进其分解减少细胞外基质形成，促进其分解l改善肾小管间质病变改善肾小管间质病变nACEIACEI或或ARBARB改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗55糖尿病高血压的药物治疗糖尿病高血压的药物治疗— ADA Clinical Practice Recommendations (临床实践建议临床实践建议) 2004l…in patients with either mild or more severe hypertension and in both type 1 and type 2 diabetes, the established practice of choosing an ACE inhibitor as the first-line agent in most patients with diabetes is reasonable. …对对于于伴伴有有轻轻重重度度高高血血压压的的病病人人，，无无论论是是１１型型或或２２型型糖糖尿尿病病，，选选择择ACEI类药物作为一线治疗对类药物作为一线治疗对大大多数多数糖尿病糖尿病病人是合理的。

病人是合理的lIn patients with microalbuminemia or clinical nephropathy, both ACE inhibitors (type 1 and type 2 patients) and　　ARBs (type 2 patients) are considered first-line therapy for the prevention of and progression of nephropathy. 　　　　　　　　　　　　 对对于伴有于伴有微量微量白白蛋白尿或临床肾病的病人，可选择蛋白尿或临床肾病的病人，可选择ACEI类类药物药物（１型和（１型和２型糖尿病）２型糖尿病）或或ARBs类类药物药物（２型糖尿病）（２型糖尿病）作为一线治疗以预防肾病的作为一线治疗以预防肾病的发生和发生和进展lIf one class is not tolerated, the other should be substituted.如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替56糖尿病肾病的药物治疗糖尿病肾病的药物治疗— ADA Clinical Practice Recommendations (临床实践建议临床实践建议) 2004lIn the treatment of albuminuria/nephropathy, both ACE inhibitors and ARBs can be used:在治疗白蛋白尿在治疗白蛋白尿/肾病时，肾病时，ACEI 和和 ARBs 的选择如下：的选择如下：pIn hypertensive type 1 diabetic patients with any degree of albuminuria, ACE inhibitors have been shown to delay the progression of nephropathy. (A-level evidence)对于伴有高血压和任何程度白蛋白尿的对于伴有高血压和任何程度白蛋白尿的1型糖尿病患者，型糖尿病患者，ACEI 类类药物已被证实可延缓肾病的进展。

药物已被证实可延缓肾病的进展A级证据）级证据）pIn hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria, ACE inhibitors and ARBs have been shown to delay the progression to macroalbuminuria. (A-level evidence)对于伴有高血压和微量白蛋白尿的对于伴有高血压和微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，ACEI 和和 ARBs 类药物已被证实可延缓向大量白蛋白尿的进展类药物已被证实可延缓向大量白蛋白尿的进展A级证据）级证据）pIn patients with type 2 diabetes, hypertension, macroalbuminuria, and renal insufficiency (serum creatinine > 1.5 mg/dl), ARBs have been shown to delay the progression of nephropathy. (A-level evidence)对于伴有高血压、大量白蛋白尿及肾功能不全（血肌酐对于伴有高血压、大量白蛋白尿及肾功能不全（血肌酐>1.5 mg/dl）的）的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，ARBs 类药物已被证实可延缓肾病的类药物已被证实可延缓肾病的进展。

进展A级证据）级证据）lIf one class is not tolerated, the other should be substituted. (Expert consensus)如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替专家共识）如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替专家共识）57应用应用ACEIACEI1 1～～2W2W后测后测ScrScr及钾及钾ScrScr不变不变Scr↑Scr↑＜＜30%30%Scr↑Scr↑＞＞50%50%血压达到血压达到目标值目标值血压未达血压未达目标值目标值排除低灌注状排除低灌注状态：态：容量不足容量不足肾动脉狭窄肾动脉狭窄NSAIDNSAID定期检查定期检查降压至血压达降压至血压达到目标值到目标值Scr↑Scr↑＞＞30% 30% ACEIACEI减半加其减半加其他降压药他降压药加用其他降压加用其他降压药直至血压达药直至血压达到目标值到目标值Scr↑Scr↑仍＞仍＞30%30%停用停用ACEIACEI定期测定期测ScrScr及及钾钾ACEIACEI应用流程图应用流程图58钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂n非非双双氢氢吡吡啶啶类类可可降降低低蛋蛋白白尿尿，，与与ACEIACEI合合用用在在保保护护2 2型糖尿病患者肾功能上可能有协同作用型糖尿病患者肾功能上可能有协同作用n短短效效双双氢氢吡吡啶啶类类- -硝硝苯苯地地平平不不宜宜使使用用，，因因其其加加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响重蛋白尿且对心血管事件有负面影响n长长效效双双氢氢吡吡啶啶类类与与ACEIACEI相相比比，，后后者者使使心心血血管管事事件发生率更明显降低件发生率更明显降低59饮食治疗饮食治疗- -限制蛋白质摄入量限制蛋白质摄入量益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄， 减慢减慢GFRGFR下降，延缓肾功能恶化下降，延缓肾功能恶化n正常白蛋白尿患者：正常白蛋白尿患者： 1.0 1.0   1.2 1.2g/kgg/kg daydayn早期早期DN患者：患者： 0.8 0.8   1.0 1.0g/kgg/kg daydayn临床临床DN患者：患者： 0.6 0.6   0.8 0.8g/kgg/kg daydaynDN尿毒症者：尿毒症者： 0.60.6g/kgg/kg dayday蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占 50%50%60其他治疗其他治疗n抗血小板凝集药物抗血小板凝集药物n调脂药物调脂药物n并发症的治疗并发症的治疗肾性贫血肾性贫血继发性甲旁亢等继发性甲旁亢等61终末期肾病的治疗终末期肾病的治疗n透透析析：：分分为为长长期期血血液液透透析析和和不不卧卧床床持持续续腹腹膜膜透透析析( (CAPD)CAPD)。

时时机机的的选选择择宜宜稍稍早早于于非非糖糖尿尿病病病病人人，，一一般般在在血血清清肌肌酐酐>530μmol/L(6mg/dl)530μmol/L(6mg/dl)、、肌肌酐酐清清除除率率<1515 20ml/min20ml/min时开始透析时开始透析n肾肾移移植植或或胰胰肾肾联联合合移移植植：：单单独独肾肾移移植植并并不不能能防防止止糖糖尿尿病病肾肾病病再再次次发发生生，，也也不不能能使使其其它它糖糖尿尿病病并并发发症症改改善善，，故故现现主主张张在在可可能能的的条条件件下下尽尽量量进进行行胰胰肾肾联合移植联合移植62谢谢！6364。