抗结核病药课件(同名195).ppt

抗抗 结结 核核 病病 药药123l每年的每年的3 3月月2424日是日是““世界防治结世界防治结核病日核病日”” (World (World Tuberculosis Day)Tuberculosis Day)l历史上，结核病（俗称痨病）曾历史上，结核病（俗称痨病）曾同天花、鼠疫、霍乱等烈性传同天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病一样，在全世界广泛流行染病一样，在全世界广泛流行直到直到18821882年年3 3月月2424日，德国科学日，德国科学家罗伯特家罗伯特··科赫宣布发现结核科赫宣布发现结核杆菌，才给在世界范围内控制杆菌，才给在世界范围内控制结核病带来希望结核病带来希望 19051905年获得诺贝尔奖年获得诺贝尔奖结结 核核 病病45全球结核病现状全球结核病现状　　• 全国现有结核病人全国现有结核病人 600600万左右万左右•年死亡人数年死亡人数2525万左右万左右• WHOWHO估计全球每年发病人数约估计全球每年发病人数约800800万人万人• （特别是（特别是HIVHIV高发地区高发地区TBTB发病率高发病率高）结核病结核病 6•结核病是由结核病是由结核杆菌结核杆菌感染所致的慢性传染病感染所致的慢性传染病•肺组织：肺组织：80%---80%---肺结核肺结核•肺外组织：肺外组织：消化系统消化系统——肠结核肠结核 泌尿系统泌尿系统——肾结核肾结核 生殖系统生殖系统——卵巢结核卵巢结核 骨骼系统骨骼系统——脊柱结核脊柱结核 脑组织脑组织------结核性脑脊髓膜炎结核性脑脊髓膜炎结核病结核病7                                                                                                                                          接种卡介苗  预防结核病结核病的传染途径8�肺结核的临床表现：肺结核的临床表现： ( (一一) )全身症状全身症状 1.1.发热：见于病情进展期，表现午后低热发热：见于病情进展期，表现午后低热( (可能经过可能经过一天体力活动，破坏组织产物吸收入血增多所致一天体力活动，破坏组织产物吸收入血增多所致) ) 重症病人有不规则高热甚至稽留重症病人有不规则高热甚至稽留――――消耗热，发消耗热，发热常常代表结核病的活动性。

热常常代表结核病的活动性 2. 2. 盗汗盗汗 入睡或醒时，全身出汗，内衣尽湿入睡或醒时，全身出汗，内衣尽湿 3. 3. 疲倦乏力、精神萎靡、体重减轻、食欲不振，心疲倦乏力、精神萎靡、体重减轻、食欲不振，心跳加快（与体温一致）月经失调跳加快（与体温一致）月经失调 9（二）局部症状（二）局部症状 1. 1. 咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰 随着病情进展，咳嗽加重，痰量也增多痰随着病情进展，咳嗽加重，痰量也增多痰（粘液痰（粘液痰――――粘液痰内混有黄白色脓性小块）粘液痰内混有黄白色脓性小块） 2. 2. 咯血痰中带血咯血痰中带血――――炎性病灶，毛细血管通透性增加；炎性病灶，毛细血管通透性增加； 中量咯血中量咯血――――小血管损伤；小血管损伤； 大量咯血大量咯血――――空洞型空洞型A A破裂 3. 3. 胸痛胸痛 部位不定，往往为隐痛，若为针刺样疼痛并随呼吸部位不定，往往为隐痛，若为针刺样疼痛并随呼吸运动而增剧时则表示该部胸膜受累肺尖胸膜受累，胸痛运动而增剧时则表示该部胸膜受累肺尖胸膜受累，胸痛可放射至肩部可放射至肩部 4. 4. 呼吸困难呼吸困难 肺的代偿机能极大，轻度或中度病变不致引起肺的代偿机能极大，轻度或中度病变不致引起呼吸困难。

呼吸困难 10�抗结核治疗发展史抗结核治疗发展史发现结核杆菌之前发现结核杆菌之前 营养支持营养支持 疗养疗养（对症）（对症）发现结核杆菌之后发现结核杆菌之后 使用化疗药物使用化疗药物（对因）（对因） 1944 1944 链霉素链霉素 第一个抗结核药第一个抗结核药 1946 1946 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 联合用药联合用药 1952 1952 异烟肼异烟肼 ““标准标准””化疗方案化疗方案 7070年代年代 利福平利福平 短程化疗短程化疗11二线药二线药对氨水杨酸对氨水杨酸乙硫异烟胺乙硫异烟胺氨硫脲氨硫脲环丝氨酸环丝氨酸卷曲霉素卷曲霉素卡那霉素卡那霉素异烟肼异烟肼利福平利福平链霉素链霉素吡嗪酰胺吡嗪酰胺乙胺丁醇乙胺丁醇一线药一线药�抗结核病药包括：抗结核病药包括：12　　本品　　本品19521952年开始用于临床，目前仍是是抗结核病作用最强年开始用于临床，目前仍是是抗结核病作用最强的首选药物，它具有下述优点：的首选药物，它具有下述优点：1.1.给药途径广：给药途径广：popo、、imim、、iviv、腔内给药均可。

腔内给药均可2.2.穿透力强，体内分布均匀：穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kgVd=0.6L/kg1 1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TBTB菌2 2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织3 3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿一、异烟肼一、异烟肼(isoniazid, INH, (isoniazid, INH, 雷米封）雷米封）第一节第一节 常用的抗结核病药常用的抗结核病药133.3.耐药性可产生，但无交叉耐药耐药性可产生，但无交叉耐药1 1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效2 2）耐药不持久耐药不持久3 3）与其他药无交叉耐药与其他药无交叉耐药4 4）合并用药，显著降低其耐药性合并用药，显著降低其耐药性4.4.疗效好，毒性低疗效好，毒性低14【【抗菌机制抗菌机制】】�抑制分枝菌酸合成，使细菌细胞壁合成受阻抑制分枝菌酸合成，使细菌细胞壁合成受阻�抑制抑制DNADNA合成�与细菌菌株内的一种酶结合，代谢紊乱而死亡与细菌菌株内的一种酶结合，代谢紊乱而死亡。

15【【抗菌谱及作用抗菌谱及作用】】 高度选择性高度选择性 全杀菌药物全杀菌药物�有繁殖期杀菌和静止期抑菌作用有繁殖期杀菌和静止期抑菌作用�高浓度杀菌，低浓度抑菌高浓度杀菌，低浓度抑菌�杀灭细菌内外结核菌杀灭细菌内外结核菌16耐药机制：耐药机制：　　1.1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化　　2.2.菌膜通透性降低，药物摄取减少菌膜通透性降低，药物摄取减少耐药性耐药性】】 易产生耐药性，无交叉耐药易产生耐药性，无交叉耐药 强调联合用药强调联合用药17吸收：吸收：快而完全，快而完全，F F为为90%90%，，1 1－－2 2小时达峰值浓度小时达峰值浓度t1/2 2t1/2 2－－3 3 小小时（慢代谢型）时（慢代谢型）分布分布：：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等结，纤维病灶等代谢：代谢：肝乙酰化（快、慢型）肝乙酰化（快、慢型）排泄：排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。

功能不全及老年患者无需调整剂量体内过程体内过程】】18【【临床应用临床应用】】各种类型的结核病各种类型的结核病首选首选单用单用 早期、轻症结核病或预防给药早期、轻症结核病或预防给药联用联用 其他类型的结核病其他类型的结核病1.急性粟粒性结核、结核性脑膜炎：需大剂量（急性粟粒性结核、结核性脑膜炎：需大剂量（10-20mg/kg/d）） 口服或静滴均可口服或静滴均可2.普通结核：普通结核： 1次次/d 晨起空腹顿服（晨起空腹顿服（0.2－－0.3/d）191.1.神经系统神经系统 （（1 1））C.N.SC.N.S：：一般剂量一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量（大剂量（>500mg/d>500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用 （（2 2）周围神经炎：）周围神经炎：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等不良反应不良反应】】少、轻少、轻20原因：原因： INH致致VitB6VitB6缺乏所致，宜补充缺乏所致，宜补充VitB6VitB6•异烟肼结构与异烟肼结构与vitB6vitB6相似相似, ,与与vitB6vitB6竞争性拮抗，阻竞争性拮抗，阻碍碍vitB6vitB6形成辅酶。

形成辅酶•B6B6排泄增加排泄增加谷氨酸谷氨酸γγ－氨基丁酸－氨基丁酸脱羧酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶维生素维生素维生素维生素B6B6B6B6212.2.肝毒性：肝毒性： 可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意吡嗪酰胺合用时尤应注意3. 过敏反应过敏反应4.胃肠道反应；胃肠道反应；5.5.血液系统：粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血等血液系统：粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血等22【【药物相互作用药物相互作用】】1.1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度胺的血浓度2.VitB62.VitB6、皮质激素可降低本药疗效皮质激素可降低本药疗效3.3.乙醇增加其肝毒性乙醇增加其肝毒性23【【抗菌谱及作用抗菌谱及作用】】广谱广谱�分枝杆菌、分枝杆菌、G G+ +、、G G- -、病毒、衣原体病毒、衣原体�对静止期和繁殖期细菌均有作用对静止期和繁殖期细菌均有作用�细胞内外抑菌和杀菌药细胞内外抑菌和杀菌药�高浓度杀菌，低浓度抑菌高浓度杀菌，低浓度抑菌二、利福平二、利福平(rifampin)(rifampin)本品本品1965年上市年上市.24【【作用机制作用机制】】【【耐药性耐药性】】易产生；不宜单用。

可能与易产生；不宜单用可能与 RNARNA多聚酶多聚酶 ββ亚单位（靶位）亚单位（靶位）突变易产生耐药，以及膜通透性的改变有关突变易产生耐药，以及膜通透性的改变有关无交叉耐药无交叉耐药抑制抑制抑制抑制DNADNADNADNA依赖的依赖的依赖的依赖的RNARNARNARNA多聚酶，多聚酶，多聚酶，多聚酶，阻碍阻碍阻碍阻碍mRNAmRNAmRNAmRNA合成，对动物细合成，对动物细合成，对动物细合成，对动物细胞胞胞胞RNARNARNARNA多聚酶无影响，抑菌、杀菌多聚酶无影响，抑菌、杀菌多聚酶无影响，抑菌、杀菌多聚酶无影响，抑菌、杀菌25【【体内过程体内过程】】�口服吸收快、完全；口服吸收快、完全；�分布广泛，穿透力强；分布广泛，穿透力强；�经肝脏代谢，代谢物仍有抗菌活性；经肝脏代谢，代谢物仍有抗菌活性；�主要从胆汁排泄，有肝肠循环；主要从胆汁排泄，有肝肠循环；�分泌物分泌物( (尿、粪、泪液、痰等尿、粪、泪液、痰等) )呈呈桔红色肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂26【【临床应用临床应用】】� 各种类型结核病各种类型结核病 联用联用初治：异烟肼＋利福平初治：异烟肼＋利福平复治：利福平＋乙胺丁醇＋吡嗪酰胺复治：利福平＋乙胺丁醇＋吡嗪酰胺� 麻风病麻风病� 耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染� 预防流行性脑膜炎，及流感杆菌脑膜炎预防流行性脑膜炎，及流感杆菌脑膜炎� 沙眼治疗沙眼治疗27【【不良反应不良反应】】�肝损害肝损害 （长期大量使用时）（长期大量使用时） 慢性肝病、酒精中毒、老年人、慢性肝病、酒精中毒、老年人、合用异烟肼合用异烟肼�胃肠刺激反应胃肠刺激反应 较常见较常见�流感样综合征流感样综合征�过敏反应过敏反应�致畸胎作用致畸胎作用 孕期禁用孕期禁用28【【禁忌症禁忌症】】 �严重肝病；严重肝病； �胆道阻塞；胆道阻塞； �对本药过敏者；对本药过敏者； �妊娠妊娠3 3个月妇女；个月妇女； �老年人、嗜酒、营养不良者。

老年人、嗜酒、营养不良者29【【抗菌机制及作用抗菌机制及作用】】�与二价金属离子络合，干扰菌体体与二价金属离子络合，干扰菌体体RNARNA合成合成�对胞内胞外繁殖期结核杆菌有较强抑制作用对胞内胞外繁殖期结核杆菌有较强抑制作用�对其它细菌无效对其它细菌无效【【体内过程体内过程】】吸收好；分布广泛；排泄：肾脏吸收好；分布广泛；排泄：肾脏三、乙胺丁醇三、乙胺丁醇(ethambutal)(ethambutal)30【【临床应用临床应用】】用于各型肺结核和肺外结核用于各型肺结核和肺外结核 �主要与异烟肼、利福平合用，用于初治的常规用药主要与异烟肼、利福平合用，用于初治的常规用药�与利福平及其它抗结核药联用，用于复治与利福平及其它抗结核药联用，用于复治�异烟肼、链霉素治疗无效的患者，此药有效异烟肼、链霉素治疗无效的患者，此药有效【【耐药性耐药性】】 耐药性产生缓慢耐药性产生缓慢 31【【不良反应不良反应】】�长期长期——球后视神经炎，定期作眼科检查球后视神经炎，定期作眼科检查�胃肠道反应胃肠道反应�过敏性皮疹、关节痛、无力、头痛、头晕、智力减退、定向障碍过敏性皮疹、关节痛、无力、头痛、头晕、智力减退、定向障碍。

3219441944年上市，为治疗年上市，为治疗TBTB的第一个药物的第一个药物特点：特点：1.1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2.2.穿透力差：难进入细胞，对纤维化、干穿透力差：难进入细胞，对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差酪化厚壁空洞骨结核疗效差3.3.易产生耐药性，必联合用药易产生耐药性，必联合用药 4.4.毒性大，毒性大，≦≦1g/d1g/d为宜，疗程为宜，疗程2~32~3月四、链霉素四、链霉素(streptomycin)(streptomycin)33胞内杀菌胞内杀菌 机制：机制：酰胺酶作用下生成吡嗪酸，产生酰胺酶作用下生成吡嗪酸，产生抗菌作用抗菌作用耐药性：耐药性：易产生，无交叉耐药易产生，无交叉耐药五、吡嗪酰胺五、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)(pyrazinamide, PZA)34【【体内过程体内过程】】�口服吸收迅速；口服吸收迅速；�分布广泛；分布广泛；�代谢为吡嗪酸；代谢为吡嗪酸；� 7070％肾排泄；％肾排泄；� 酸性环境中作用增强；酸性环境中作用增强；35【【临床应用临床应用】】 对异烟肼、利福平联合用药及不能耐受其它抗结核药物的对异烟肼、利福平联合用药及不能耐受其它抗结核药物的复治病人。

复治病人不良反应不良反应】】毒性较大毒性较大 （（1 1）肝损害：转氨酶升高、黄疸肝损害：转氨酶升高、黄疸2 2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄））诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低36六、对氨水杨酸钠六、对氨水杨酸钠（（para-aminosalicylic acid，，PAS））【【机制机制】】 竞争性抑制二氢碟酸合成酶，阻止二氢叶酸合成，从而竞争性抑制二氢碟酸合成酶，阻止二氢叶酸合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖作用作用】】 胞外抑菌药胞外抑菌药【【体内过程体内过程】】吸收好吸收好 分布广分布广 肝脏代谢，肾脏排泄肝脏代谢，肾脏排泄37【【应用应用】】 与异烟肼和链霉素联合使用影响利福平吸收，不与异烟肼和链霉素联合使用影响利福平吸收，不 宜与利福平合用宜与利福平合用【【不良反应不良反应】】胃肠道反应，过敏反应，胃肠道反应，过敏反应，肝肾损害肝肾损害水溶液不稳定，见光分解，用前新鲜配制水溶液不稳定，见光分解，用前新鲜配制38利福喷汀（利福喷汀（rifapentinerifapentine）） 利福定（利福定（rifandinrifandin））特点：特点：1.1.抗菌机制、临床应用、不良反应等抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。

均同利福平，有交叉耐药2.2.利福喷汀为利福喷汀为长效长效，（，（2 2次次/ /周）与利周）与利福平每日给药量相当福平每日给药量相当我国于我国于19871987年进行临床实验年进行临床实验七、新一代药物七、新一代药物39第二节第二节 抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则 1.1.早期用药早期用药 如早期浸润性结核如早期浸润性结核 （（1 1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区 （（2 2）结核杆菌生长旺盛，对药物敏感）结核杆菌生长旺盛，对药物敏感 2.2.联合用药联合用药 （（1 1）） 疗效疗效 （（2 2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生 （（3 3）） 毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加以异烟肼为基础，加1~21~2种均可；种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联403.3.坚持全疗程规律用药坚持全疗程规律用药 （（1 1）长疗程法（）长疗程法（1818个月）个月） ① ① 初始：较强药物联合治疗初始：较强药物联合治疗6~96~9个月左右个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 ② ② 巩固疗效：继续用药至少一年。

可联合巩固疗效：继续用药至少一年可联合 用药或间歇疗法（用药或间歇疗法（2 2次次/w/w）） 41（（2 2）短程疗法（）短程疗法（6 6个月）个月） �为强效疗法为强效疗法————适于初治适于初治 1 1、一线药：三联或四联，、一线药：三联或四联，2 2个月个月 2 2、异烟肼、异烟肼 + + 利福平，利福平，4 4个月（可间歇疗法）个月（可间歇疗法） �优点：优点： 1 1、疗效好，复发率低、疗效好，复发率低 2 2、患者顺应性好，康复早、患者顺应性好，康复早 3 3、毒性反应轻、毒性反应轻 424.4.适量适量•用药剂量要适当用药剂量要适当•用药不足，组织内药物难以达到有效剂量，亦诱发细菌产用药不足，组织内药物难以达到有效剂量，亦诱发细菌产 生耐药；剂量过大则产生严重不良反应生耐药；剂量过大则产生严重不良反应43附：附： 抗麻风病药（略）抗麻风病药（略）麻风病麻风病期可累及深部组织和内脏器官期可累及深部组织和内脏器官病原为麻风分支杆菌病原为麻风分支杆菌, ,主要侵害皮肤和周围神经，中晚主要侵害皮肤和周围神经，中晚氨苯砜氨苯砜——为首选药为首选药�机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）�皮肤病变部位浓度远高于正常部位皮肤病变部位浓度远高于正常部位�消除缓慢消除缓慢 蓄积抑菌蓄积抑菌�疗程长，一般长于疗程长，一般长于2 2年年�单用易产生耐药性，与利福平合用可延缓耐药性的产生。

单用易产生耐药性，与利福平合用可延缓耐药性的产生。