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非酒精性脂肪性肝病对心脏结构及功能影响的研究进展顾立飞汪余勤范建高【关键词】非酒精性脂肪性肝病；心脏结构；舒张功能受损【Key words 】 NAFLD ； cardiac structure； diastolic dysfunction非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征在众多发达及发展中国家中已逐渐成为最常见的慢性肝脏疾病，在西方成年人口中的患病率为20-30%[1]，在肥胖2 型糖尿病患者甚至高达90%[2]当体内承担能量存储的脂肪组织容量饱和后，过多的脂肪组织最常异位沉积的脏器就是肝脏，易产生脂毒性及胰岛素抵抗[6]因此NAFLD 被认为是代谢综合征的肝脏表现，同时也是心血管疾病的重要危险因素意大利Valpolicella 心脏糖尿病研究中心[3]大规模横断面研究发现，NAFLD 冠心病患病率比非NAFLD 组显著升高，且独立于传统心血管疾病危险因素及其他代谢综合征因素另两项以血清 GGT 升高作为NAFLD诊断替代标志的大规模队列研究发现，NAFLD 与充血性心衰的发生率显著相关，且独立于常见心血管疾病危险因素[4,5]。

因此，是否在器质性心脏疾病出现前， NAFLD 已对心脏结构及功能产生影响，引起了肝病及心脏病学者的关注本文将结合目前已发表文献阐述该领域的研究进展一. 成人 NAFLD对心脏结构及功能影响在高血压、糖尿病等已知心血管危险因素及心脏疾病出现之前，NAFLD 患者可出现心肌肥厚性改变及舒张功能下降Goland[7]等最早利用二维及多普勒心超技术对38 名 NAFLD患者研究发现，相比于年龄、性别相匹配的健康对照组，NAFLD 组室间隔厚度(IVS) 、左心室后壁厚度 (PWT)、左心室质量 (LVM)及左心室质量指数（LVMI ）显著升高，存在左室向心性肥厚；E 波峰值流速（ E）、 E/A 值、血流传播速度（Vp）显著降低，提示舒张功能受损利用相同的方法，Fotbolcu 等[8]验证了以上结论，不同的是NAFLD 组与对照组E与 A波峰值流速（ A）无差异，但E波减速时间（ DT）、等容舒张时间（IVRT ）增加、 E/A 值降低随着影像学技术的发展，Hallsworth 等[9]利用心脏MRI技术比较收缩期及舒张期左室壁厚度及偏心率发现NAFLD组两者均显著升高， 符合左室向心性肥厚表现。

同时 E/A 值降低，左室整体收缩期变应、圆周收缩期应变升高，心肌扭转角度增加，提示左室舒张功能受损利用组织多普勒超声应变率定量技术（SRI）， karabay 等[10]发现 NAFLD 组 E/A、整体长轴应变（ Global longitudinal strain, G-LS ）及收缩期整体长轴应变率（Global systolic strain rate,G-SRsys）均显著下降，符合舒张功能受损NAFLD 包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎 （ nonalcoholic steatohepatitis, NASH ）及 NASH相关肝硬化， 是否肝脏炎症、 脂肪变、 纤维化程度越重预示着心脏改变越重引起了学者们重视根据已发表的文献研究证实NASH 与左室肥厚、舒张功能受损相关，但是否独立相关存在争议 Petta 等[11]对 147 名肝穿病理诊断的NAFLD 研究发现NASH患者 LVM 、LVMI 、IVS、PWT、RWT 均明显增加，但对传统心血管危险因素进行调整后这种显著性差异消失了Fallo 等[12]发现舒张功能不全患病率与肝脏脂肪变程度正相关，即轻度脂肪变组 （n=8/38）为 46.1%，中度脂肪变组(n=12/26)为 80%，而重度脂肪变组(n=2/2)为 100%。

Baktir 等[13]利用超声斑点追踪技术对28 名无高血压、糖尿病，经肝穿确诊NASH 患者研究发现，与性别年龄配对的对照组相比，NASH 组轴向及纵向整体、舒张早期、舒张晚期应变率均显著降低，提示舒张功能受损将心血管常见危险因素代入回归分析，结果应变率改变与血压、血脂无关，与 NASH独立相关但利用相同方法对55 名肝穿确诊的NAFLD 患者研究发现，尽管NAFLD 组较对照组存在舒张功能下降，但NAFLD 各亚组之间 （单纯脂肪变，NASH 可疑，确诊 NASH ）应变率及左房形变指数均无显著性差异，似乎与脂肪变程度无关[10,14]在肝纤维化程度上研究较少，Petta等[11]发现进展期肝纤维化（F3-F4 ）与轻度纤维化 （F0-F2）相比，E、A、DT、E/A 值上均存在显著性差异，且在对常见心血管危险因素进行调整后，显著性关联仍然存在，提示肝纤维化与舒张功能受损独立相关心外膜脂肪组织( epicardial adipose tissue，EAT)是内脏脂肪组织的特殊形式，因其分泌多种与动脉粥样硬化相关的细胞因子和蛋白，与冠状动脉粥样硬化的发展密切相关[15]， 是心血管危险因素标志，研究发现NAFLD 与EAT增加相关。

Perseghin等[16]对无糖尿病或高血压的新发年轻脂肪肝患者研究中发现，即使左室结构未改变，EAT较对照组已明显增加利用二维超声 Petta[11]发现 EAT 与肝纤维化程度相关，即进展期肝纤维化（F3-F4）较轻度肝纤维化（F0-F2）EAT值明显增高，且对性别、年龄、腹型肥胖、糖尿病等多因素调整后相关性仍然存在二、儿童 NAFLD对心脏结构及功能影响随着儿童肥胖率的增加，在儿童人群中NAFLD 与心脏结构的关系也得到关注年龄因素是否在 NAFLD 与心脏改变中存在影响，根据目前的研究儿童NAFLD亦出现左室肥厚性改变、心外膜脂肪组织增加，心脏收缩及舒张功能受损Sert 等[17]同时纳入ALT及 B 超作为NAFLD 诊断标志，对180 名肥胖儿童进行心超检查后发现，NAFLD 组收缩期室间隔厚度、舒张期左室后壁厚度、LVM 、LVMI 均显著升高，提示左室向心性肥厚；间隔、侧壁测E波峰值流速（ e’ ） ， E/e’降低， A 波峰值流速（ a’ ） ，Tei 指数升高，提示心脏整体功能（收缩功能及舒张功能）受损利用类似的方法，Alp 等[18]验证 NAFLD 组存在左室向心性肥厚、整体功能受损外， 还存在心外膜脂肪组织增加。

Pacifico 等[19]在对 54 名经肝穿确诊NAFLD 的研究中发现，相比于肥胖无NAFLD 组及正常对照组，NAFLD 组患者收缩末期及舒张末期室间隔厚度均显著升高符合左室重构；间隔、侧壁测E波峰值流速（ e’ ）降低， E/e’及 Tei指数升高， 提示心脏整体功能受损Fintini 等[20]发现肥胖NAFLD 儿童中 35%存在左室肥厚，14%存在左室重构性改变，16%左房扩大，因此NAFLD 似乎不受年龄因素影响，在儿童NAFLD 的心脏改变上产生作用在肝脂肪变程度不同对心脏影响的研究中，Alp 等[18]通过比较肝脏超声结构及脂肪浸润程度将 NAFLD 儿童分为轻度和重度，发现重度脂肪变组IVS显著升高，提示心室肥厚性改变与脂肪变独立相关 类似的研究还有Fintini 等[20]利用肝穿病理发现几乎所有NASH儿童均存在左室肥厚性改变，且LVM 与 NAS 评分独立正相关在心功能影响上，Pacifico 等[19]利用肝穿刺病理将NAFLD 儿童分为NASH 组与非 NASH 组， NASH 组 e’ 降低， E/e’及 Tei指数升高，提示脂肪变程度越重，心功能受损程度越重。

Singh[21]等结论似乎不同，他利用磁共振波谱对肝内甘油三酯含量定量分组，结果肝内甘油三酯程度与LV整体长轴应变及收缩早期、舒张早期应变率正相关，但对BMI 、血脂、胰岛素抵抗等因素调整后，两者间显著性差异消失 因此儿童NAFLD 脂肪变程度对心脏结构影响与成人结论基本一致，但研究数目较少，仍期待后期进一步大样本的研究深入三、 NAFLD 合并高血压、2 型糖尿病患者对心脏结构及功能影响高血压、 2 型糖尿病是众多周知的心血管疾病危险因素，NAFLD作为代谢综合征的肝脏表现，因此以上疾病并存是否产生协同作用而加剧心脏损伤亦引起关注在高血压研究中，Fallo 等[12]等利用肝脏超声对86 名初发高血压患者分为NAFLD 与非 NAFLD 组，结果发现NAFLD 组 LVM 增高，且其中有 62.5%同时满足E/A220ms， 提示高血压合并NAFLD左室肥厚及左室舒张功能受损患病率高Bonapace 等[22]利用相同方法在2 型糖尿病研究中发现， 2 型糖尿病合并NAFLD组 e’ 降低， E/e’、IVRT 、左室舒张末期压力（LV-end diastolic pressure, EDP） 及 E/SRE 均升高， 左室舒张功能受损加剧。

但两组在心脏结构比较中无差异Cassidy 等[23]运用心脏MRI 技术同样比较2 型糖尿病合并NAFLD与非 NAFLD组在左室心肌应变、扭转角度上均有显著性差异，验证NAFLD 与 2 型糖尿病对心脏功能受损存在协同作用根据最新美国心超协会左室舒张功能不全（Left ventricular diatolic dysfunction, LVDD）诊断标准， 2 型糖尿病合并NAFLD 和非 NAFLD 组间轻度到中度左室舒张舒张功能不全患病率为 71%与 33%，且 NAFLD 与 LVDD 在 BMI 、高血压、糖尿病病程、糖化血红蛋白、左室射血分数等多因素调整后仍独立相关[24]随着研究深入，Rijzewijk[25]利用质子磁共振光谱法发现2 型糖尿病合并NAFLD 患者心肌灌注、 葡萄糖摄取及高能磷酸盐代谢（PCr/ATP ）均显著下降， 从病理生理角度解释心脏改变可能机制而 Lautamaki 等[26]对 2 型糖尿病合并稳定冠心病患者研究发现，早期心脏改变（心肌葡萄糖摄取等）与胰岛素抵抗直接相关，而肝脂肪变程度程度越重，胰岛素抵抗程度越重，两者间存在协同关系在 2 型糖尿病合并高血压研究中， Mantovani 等[27]发现 NAFLD组左室肥厚患病率（82%）明显高于非NAFLD组（18%） ，且独立于BMI 、血糖水平及糖尿病病程等因素影响。

因此NAFLD可能加剧高血压、 2 型糖尿病对心脏结构功能损伤，对合并症患者的早期干预治疗可能意义重大综上所述，近年来随着NAFLD患病率的增长，NAFLD 对早期心脏损伤的研究也引起了广泛关注，从目前研究结果来看不论年龄影响，NAFLD 患者在器质性心脏出现之前，即可出现心脏结构 （如左室肥厚、 心外膜脂肪增加） ，心功能受损 （舒张功能为主） ，且 NAFLD脂肪变及纤维化的程度与心脏损伤的严重程度相关而合并有2 型糖尿病、高血压病的NAFLD 的患者为心脏损伤高危人群，需积极监测早期干预但就已发表的文献来看，大部分研究存在样本量较小、NAFLD 诊断非金标准、心脏功能评估指标参差不齐等缺陷，且多为横断面研究， 仅表述相关性， 在因果关系及内在机制方面探究较少，所以仍期待广大专家学者的进一步研究努力参考文献：[1]Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity[J]. Hepatology, 2004, 40(6): 1387-1395. [2]Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, et al. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and management of patien。