非酒精性脂肪性肝病的过去现在和将来.docx

非酒精性脂肪性肝病的过去、现在和将来上海交通大学附属笫一人民医院脂肪肝诊治中心范建高非酒粘性脂肪性肝病(NAFLD)是-种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤 随着肥胖症和糖尿病患者的增多，NAFLD已成为西方发达国家慢性肝病的首要病因并呈现全球化发病趋势, 在我国亦己成为仅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病〔1•役然而当前保务界对这种相对较新的现代都市病的 来龙去脉及危害尚无足够认识为此，本文复习文献并就NAFLD的诊疗现状及研究展望谈谈自己的心得体 会，旨在抛砖引玉并希望得到同道的批评指正一、NAFLD的历史演变1. 脂肪肝研究的里程碑：肝细胞脂肪变和脂肪浸润最早仅是作为一种病理学改变，由Bowman (1842) 通过尸体解剖嗜酒者肝脏标木而发现o 1962年Thaler在文献中开始描述非嗜酒者脂肪肝，1979年有文献 分别报道肥胖、糖尿病相关脂肪肝发生肝硬化,其后Ludwig (1980)和Schaffner (1986)相继提出非酒 精性脂肪性肝炎(NASI1)和NAFLD的概念然而当时脂肪肝主耍还是作为一种无关紧耍的影像学表现见诸 于B超和CT等检查结论之中,冇关NASH/NAFLD的研究仍仅零星报道,直到Day (1998)等发现NASH可并 发进展性肝纤维化和肝硬化，NASH方得到学术界极大关注。

2002年以后逐渐认识到NAFLD的危害并不仅限 于肝脏，其作为”危险因素”对代谢紊乱的促进作用不容低估，NAFLD可能是代谢综合征的重要组成之一2. 非嗜酒者脂肪肝的命名：非嗜酒者肝脏损伤的命名曾经非常混乱，包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty 1 iver)、脂肪肝肝炎(fatty liver hepatitis) > 非酒精性脂肪性肝坏死(non-alcoholic steatonecrosis) * 非嗜酒性醇样肝病(alcoholic-like liver disease in non-alcoholics) >非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、代谢性脂肪性肝炎 (metabolic stealoheptititis, MeSIl)、代谢应激性肝病(metabolic stress-induced liver disease)等 2002年后MFI」)的概念被广为接受，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、NASH及其相关肝硬化「切3. NAFLD内涵的演变:NAFLD的内涵起初包罗万象，从非嗜酒者脂肪肝(慢性、弥漫性、大泡性为主 的肝脂肪变，伴或不伴炎症和纤维化的临床病理综合 征)到无过量饮酒、无其他明确损肝因素且无其他可 导致脂肪肝的全身性疾病者的脂肪性肝病，进一步到 需排除营养不良、全胃肠外营养，甚至还需排除与IR 相关的遗传性疾病。

H前认为NAFLD仅指与IR和遗传 NAFLD的内涵正在变小，从原先的-组异质性疾病或临4. NAFLD诊断依据的变化：MFI.D诊断中“非酒精性”的标准从原先的要求滴酒不沾到可有少量饮酒 史，而少量饮酒的阈值从平均每周饮用乙醇小于40 g到男性每周饮用乙醇小于140 g(女性每周小于70 g), 其至冇学者将男性安全的饮酒阈值定为每周小于210 g乙醇NAFLD的诊断理念亦在与时俱进，原先诊断 NAFLD要求排除一切可能会导致脂肪肝的其他原因，目前认为慢性病毒性肝炎、酒精性肝病(ALD)等英他 已知肝病可与NAFLD合并存在对于肥胖症(特别是已有代谢综合征或糖尿病)患者脂肪肝病因的判断首 先考虑NAFLD可能，进一步通过相关检查明确是否合并过量饮酒、嗜肝病毒现症感染等其他损肝因索当 然对多种损肝因素并存的个体肝酶异常及肝脏损伤病因的判断不能死守‘一元论”的经验而更应想到‘股 份制”的可能(多种因素相加或协同作用)"叩二、NAFLD研究的重大转变1. 脂肪肝的病因研究从酒精性向非酒精性转变：既往提起脂肪肝人们首先想到ALDo 1980年以后，随着对酒精危害肝脏的认识和戒酒在汕方发达国家的人力实施，ALD的发病率及其在肝病残疾利死亡中的比重逐渐下降，而NAFLD越來越多并呈低龄化和全球化趋势。

为此，脂肪肝的研究逐渐从ALD |4 NAFLD转变, 肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒更为重要，当前日益增多的脂肪肝主要是NAFLD而非ALDo [1,2,8, 10] IR 及其相关代谢应激可导致肝酶异常和严重肝损伤被认为是当代肝脏病学重大发现2—肥胖症)50%脂肪肝 =代谢综合征>10%-40%脂肪桂肝炎 T2DM50% •纤蘿花 心脑卒中& 5%~30% 恶性肿瘤肝硬化]30%~40%肝病残疾和死亡<1%Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 Fan JG, et al. JGHt 2007;22:794-800.2. 脂肪肝的基础研究从探讨肝脏作为IR的受害者向脂肪 肝促进代谢紊乱方面转变：起初NAFLD发病机制的硏究集中在 1R和代谢紊乱如何导致脂肪肝的发生和发展方面，认为脂肪肝 是代谢综合征累及肝脏的病理表现然而，在肝脂肪沉积形成 之初并非均有TR, 20%左右的NAFLD患者在确诊时体重、血脂、 血糖均在正常范围以后研究发现，NAFLD时肝脏IR通常早于 外周IR，各种原因所致的肝脂肪变本身以及进一步的成脂性改 变和肝功能减退、肝内炎症损伤均冇可能诱发和加剧IRo 1R和 代谢紊乱与NAFLD之间可能是互为因果关系。

有关NAFLD促进 代谢紊乱和动脉硬化的机制的研究为近年來肝脏病学的热门话[8-10]3. NAFLD自然史的研究从仅仅关注肝脏向兼顾全身、侧重心脑血管疾病方面转变：在NAELD/NASH的 概念提岀之初，研究者主要探讨脂肪肝是否可导致肝炎、肝硬化、肝癌、肝衰竭及移植肝复发，在这些问 题澄清后目前更加关注NAILD患者2型糖尿病、冠心病、心脑血管事件以及代谢综合征相关肿瘤的发生率 是否増高，NAI1D能否被认为是代谢综合征的重要组成部分尽管2型糖尿病和代谢综合征患者NAFLD的 发生率高且肝病进展快，但是NAFLD患者发生肝病残疾和死亡的概率远比慢性病毒性肝炎、ALD、原发性胆 汁性肝硬化要低且需时更长，在其发生失代偿期肝硬化之前可能早已出现致死性的心脑血管事件或恶性肿 瘤"⑷4. 代谢应激对肝病影响的研究从无明确损肝因素的个体向有损肝因素的群体转变：TR和代谢综合征 对肝病的影响的研究最初主要以无过量饮酒并能排除其他己知损肝因素个体作为观察对彖，所研究报道的 病例均为经典的狭义的NAFLD,然而临床上越來越多的肥胖症、糖尿病患者同时冇过彊饮酒、药物/肝毒物 质接触史以及嗜肝病毒现症感染等悄况存在，1R、代谢应激及共相关肝脂肪变对这些疾病的发生、发展及 其对药物治疗反应的影响越来越引人关注。

有关肝脂肪变对慢性丙型肝炎肝纤维化进展以及抗病毒治疗应 答影响的研究越來越多，糖调节受损和糖尿病在慢性肝炎肝纤维化进展以及肝硬化和肝癌发病中的作用逐 渐得到重视网5. NAFLD的防治重点从关注针对肝病的药物治疗到向改变生活方式、全面防治代谢紊乱方面转变：自从NAFLD被认为是一种进展性肝病以来，针对NASH患者肝病的药物治疗一直是研究的热点，旨在阻止肝病 进展及减少肝硬化的发生，然而至今尚无推荐用于NAFLD常规治疗的中西药物，事实上近期内也不可能发 现这类特效药物鉴于糖尿病和动脉硕化对NAFLD患者远期预后的影响远超过肝硕化，NAFLD的防治重点 己变为改变生活方式，冇效控制体重増长，保持腰围、血脂、血糖、血压在安全范围NAELD的疗效评估 指标不在仅限于肝脏（转氨酶复常、脂肪肝减轻或逆转），而更看重代谢紊乱及其并发症的控制诸况遗 憾的是至今尚无调整饮食结构和增加体育锻炼冇效防治NAFLD的随机对照试验三、NAFLD的诊疗现状及展望1. 过细的分科、人为的隔阂：随着医学的发展，医生分工越来越细，尽管艾专业知识无可挑剔然而面 对“一胖生百病”的NAFLD通常顾此失彼因NAFLD有别于感染科通常所见的病毒性肝炎以及消化科擅长 处理的其他已知肝病，肝病医生面对众多的减肥、调脂、降糖药物往往无所适从，更不知道如何指导患者 改变生活方式；而内分泌科和心脑血管医生则对H益増多的合并肝酶异常的糖尿病、高脂血症和中风患者 束手无策，每每因担忧肝脏损害而不敢使用二甲双呱、阿托伐他汀等冇效药物，结果患者即使侥幸保住了 肝脏但却无法保全其心脏和大脑。

为此，尽管当前提侣内科要向专业化发展但这并不反对我们在更深层次 上的合作，此所谓“分久必合”，各专业之间并非“隔行隔山”而只是隔了一 “纸“通报闾2. 太多的“标准”、更多的困惑：为了规范NAFLD的诊治，有必要制定各种诊疗指南来指导临床和科 研目前至少有來自美国胃肠病学会（2002）、中华肝病学会（2006）、亚太地区NAFLD工作组（2007） 的NAFLD诊疗指南；作为判断NASH的金标准一肝活检组织学诊断亦存在众多版本（Ludwig标准1980.Brunt 标准1999、改B Brunt标准2003、美国国立卫生硏究院NASII临床硏究工作组标准2005） H暂无统一迹象, 英结果各个病理专家Z间诊断NASH的一致性不够理想与NAFLD相关的代谢综合征的诊断标准则更多，包 括壯界卫生组织（1998）、欧洲IR工作组（1999）、美国胆固醇教育计划成人治疗指南（2001）、美国临 床内分泌学会（2003）、国际糖尿病联盟（2005）所定的各种版木，而肥胖症的诊断甚至在中华内分泌学 会、糖尿病学会与预防医学会Z间亦各行其是面对众多的标准和指南，临床医生通常不知所措或盲目跟 风，结果在脂肪肝的实际诊疗及疗效评估中至今仍存在很多误区。

此外，目前就单纯性脂肪肝、NASH.进 展性肝纤维化，何者对预后判断最为重要尚无一致看法？区分单纯性脂肪肝与NASII冇无临床意义尚冇争 论，非创伤性手段诊断NASII的价值及前景如何亦难以预测m仙看看你在临床工作中是否存在这些误区3. 务实的做法，探索中进取：事实上各种疾病的诊疗指南均非强制性标准，仅是现冇医学证据和参与 专家的临床经验相结合以及彼此妥协的产物临床灰生在针对某一具体患者时，应充分了解NAFLD的故佳 临床证据和现有I矢疗资源，全而考虑患者的病情及其意虑，根据自己的知识和经验制定合理的诊疗方案 当前就NAFLD的诊疗我们既无需盲目坚守中国特色也不能简单的与国际接轨，而应本着循证医学的观点进 行临床诊疗试验以比较不同指南之间的差异，并考虑到慢性乙型肝炎合并脂肪肝以及酒精性肝病合并NAFLD 诊疗的特殊性改良的代谢综合征的诊断标准一推荐用于亚洲人种的研究总之，随着肥胖和代谢综合征在全球的流行及其低龄化的发病趋势，NAFLI）己成为当代肝病领域的新 挑战，对人类健康和社会发展构成严重威胁NAFLD的防治不但是临床医学问题，而且为预防医学、社会 映学和卫生行政主管部门共同面临的重大课题氛作为一线临床供师理应提扁认识，加强与同行及社会 的沟通与合作；临床实践中做到防治结合，标本兼顾，疗效判断力争科学严谨；工作中需重视局部与整体 的关系，坚持“以人为木”而不是“以肝为木”的理念；结合实际重点解决慢性乙型肝炎、ALD合并NAILD 的诊治问题，以及NAELD对动脉硕化性脑血管疾病影响的研究。

只冇这样我国脂肪肝的研究才能冇特色、 有突破且对国人健康有帮助。