第七章+拟肾上腺素药和抗肾上腺素.ppt

第七章 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药,（Adrenergic Agents and Adrenergic Antagonists）,肾上腺素受体按其对递质或对拟肾上腺素药反应性地不同,分为α和β两种类型. 1、α受体的亚型 α1受体 α2受体的功能 2、β受体的亚型 β1受体： β2受体,受体分类,α1受体,α1受体：主要存在于突触后膜，分布在大多数由神经支配的血管平滑肌、扩瞳肌、毛发运动平滑肌和心脏的效应细胞上 α1受体激动时的表现：皮肤粘膜和血管和内脏血管收缩，外周阻力增大，血压上升，瞳孔收缩，毛发竖立，心肌收缩力增强α2受体,α2受体：主要存在于突触前膜，也存在于中枢神经系统突触后膜，血小板，肾上腺素能和胆碱能神经末梢，某些非神经支配的血管平滑肌和脂肪细胞上 α2受体激动时表现：降低血压、血小板聚集，抑制非神经支配的血管平滑肌收缩，抑制脂肪分解等β受体,β1受体：分布在心脏和脂肪细胞上兴奋时心肌收缩力加强，心率加快 Β2受体：存在于呼吸道、子宫、和血管平滑肌、骨骼肌和肝脏效应细胞上兴奋时支气管、子宫和血管平滑肌松弛，促进骨骼肌对钾离子的摄取和加强糖原分解具有兴奋α1受体作用得到药物，临床用于升高血压和抗休克;具有兴奋中枢α2受体作用的药物，临床用于降低血压；具有β1受体作用的药物用于强心和抗休克；具有兴奋β2受体作用的药物，临床上用于平喘和改善微循环。

用途,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,α受体,β受体,α1,α2,心脏效应细胞 血管平滑肌 扩瞳肌 毛 发运动平滑肌,激动剂 （拟似）,升压 抗休克,拮抗剂 （肾上腺素作用的反转 adrenaline neversal）,降压 改善微循环,突触前膜和后膜 血管平滑肌 血小板、脂肪细胞,降血压,β1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常 高血压，心绞痛,β2,子宫肌、气管 胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,β3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,R=CH3 肾上腺 儿茶酚胺类 R=H 去甲肾上腺素，α激动剂 R=CH(CH3)2 异丙肾上腺素，β激动剂,儿茶酚胺的生物合成途径,,,一、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents） 二、选择性α受体（Selective αagonists） 三、选择性β受体（Selective βagonists） 四、肾上腺素受体激动剂的构校关系 （Structure－Activity Relationships of Adrenergic Receptor Agonists）,第一节 拟肾上腺素药物 （Adrenergic Agents）,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。

Norepinephrine,Epinephrine,Dopamine,Ephedrine,按化学结构分类： 1.儿茶酚胺类 2.非儿茶酚胺类 按作用的受体分类 1.α肾上腺素能激动剂 2.β肾上腺素能激动,*,（一）儿茶酚类 易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存@ 易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效 儿茶酚胺极性大，中枢作用小 α-位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易于消旋@ 侧链氨基上取代基越大，β受体选择性越好 α-位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,*,α，β,α，β,β1,β,α，β,&,肾上腺素：对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等,去甲肾上腺素用于各种休克,盐酸异丙肾上腺素：为β受体激动剂用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等,盐酸多巴胺 ：为α和β受体激动剂；多巴胺受体激动剂用于各种类型休克,盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克,硫酸沙丁胺醇 （salbutamol）,用途：β2－受体激动剂，平喘,1,2,,,（二）非儿茶酚类 1.苯乙胺类,1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐,,,1.避光保存 2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,不易被酯酶和COMT破坏，口服有效,,,硫酸特布他林（terbutaline）,为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘 非儿茶酚胺结构：体内代谢不发生3位酚羟基的甲基化,,,重酒石酸间羟胺,2个手性碳 主要激动α受体，适用于各种休克及手术时低血压。

2.苯异丙胺类,盐酸麻黄碱（ephedrine）,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,性质： （1）游离碱碱性较强 （2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定 （3）冰毒原料，《麻黄素管理办法》 （4）四个光学异构体,1,2,(1R,2S) (1S,2R) (1S,2S) (1R,2R) 用途：混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等具有中枢不良反应一.拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）,1,2,3,4,二、选择性α受体激动剂,选择性α受体激动剂分为α1, α2和缺乏选择性的α受体激动剂三类 去甲肾上腺素：对α1, α2受体均有激动作用，临床上用其重酒石酸盐，它的收缩血管和升高血压作用较肾上腺素强，而兴奋心脏、扩张支气管作用较弱，用于各种原因引起 周围循环衰竭苯福林和甲氧明 （Phenylephirine and Methoxamine）,·HCl,苯福林,·HCl,甲氧明,,苯福林和甲氧明是选择性的直接作用于α1受体的拟肾上腺素药，具有收缩血管，升高血压的作用它们的升压作用中等，并不增加心输血量，用于抗休克无突出特点。

甲氧明可引起有迷走神经介导的心动过缓，临床上限用于低血压患者升压苯福林可兴奋虹膜瞳孔扩大肌引起散瞳，不松弛睫状肌，不会影响晶体凸度，用于散瞳检查眼底，具有恢复快，不引起视物模糊等特点间羟胺 （Metaraminol）,可直接作用α和β受体，但主要作用于α受体，它可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入突触前膜附近囊泡，通过置换作用促使囊泡中存储的去甲肾上腺素释放，间接地发挥拟交感作用间羟胺 （Metaraminol）,本品有较强的收缩周围血管和中等度增强心肌收缩力作用临床上用于防治低血压和作为心源性或感染性休克的辅助治疗作用持久临床上应用的是其重酒石酸盐甲基多巴 （Methyldopa）,本品除降低外周阻力外，亦可减少心输出量 常见副反应有镇静、嗜谁、立位低血压等盐酸可乐定 （Clonidine Hydrochloride）,化学名为2-[(2,6-二氯苯基)亚氨基]-咪唑烷盐酸盐白色结晶性粉末，无臭略有甜味在水中溶解，在氯仿中极微溶解，在乙醚中几乎不溶mp.305℃，游离碱mp.130 ℃,·HCl,盐酸可乐定的合成,NH4SCN,HCl,CH3I,HCl,·,HCl,,三、选择性β受体激动剂 （Selective βagonists）,1、多巴酚丁胺 2、普瑞特罗 3、硫酸沙丁胺醇,寻找具有正性肌力作用而无异丙肾上腺素加快心率副作用的选择性β1受体激动剂也是强心药物研究的一个方面。

多巴酚丁胺 （Dobutamine）,多巴酚丁胺嗜选择性兴奋心脏的β1受体激动剂它可增加心肌收缩力和心搏量，而不影响动脉压和心率·HCl,,普瑞特罗 （Prenalterol）,普瑞特罗化学结构中含有β受体阻断剂的侧链，但是它是β1受体激动剂能直接兴奋心肌，正性肌力作用强，对心率影响不明显本品口服耐受性良好，作用持久，不增加心肌耗氧量，适用于急慢性心力衰竭患者的治疗,,硫酸沙丁胺醇 （Sulbutamol Sulfate）,化学名为1－（4－羟基－3－羟甲基苯基） －2－（叔丁氨基）乙醇硫酸盐白色或近白色结晶性粉末水中易溶，乙醇中极微溶解，氯仿或乙醚中几乎不溶·1/2H2SO4,,四、肾上腺素受体激动剂的构效关系,直接作用于受体的拟肾上腺素药的化学结构必须与受体活性部位相适应，使之能形成药物－受体复合物，继而发生特定的信息传导作用1）,具有苯乙胺的母体结构(任何碳链的延长和缩短都会使活性降低),β,α,（2）,苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用 3，4－二羟基化合物比一个羟基的化合物活性大，麻黄碱的作用强度位肾上腺素1/100，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。

如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效 分子结构中间位酚羟基和侧链的β羟基是与受体复合时形成氢键的有力条件3）α激动剂有一定的构象和立体化学要求，去甲肾上腺素以及苯乙胺类光学异构体的活性也是R（－）S（+）相当于β位去氢苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍 （4）侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对β受体的亲和力越强例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘5）在乙醇胺侧链的α碳原子上引入甲基，有利于β2受体激动剂的外周血管扩张作用，并且中枢兴奋作用增强侧链氨基α位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长 （6）侧链氨基氮原子可构成杂环的一部分总结 拟肾上腺素药,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,结构：,①胺 ②邻苯二酚,通常称为：,儿茶酚胺类 拟交感胺类,a1受体激动剂：升高血压和抗休克 外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,临床用途,根据作用方式的分类：,直接作用药：激动受体 间接作用药：影响肾上腺素的释放 混合作用药, -受体激动剂 b -受体激动剂,根据受体选择性的分类：,-和b-受体激动剂 1-和2-受体激动剂 选择性1-受体激动剂 外周2-受体激动剂 中枢2-受体激动剂 具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构。

-受体激动剂,β1-和β2-受体激动剂：副反应大 β1-受体激动剂：强心药 β2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基β-受体激动剂,一、天然拟交感胺,去甲肾上腺素 α,用于治疗休克时的低血压,肾上腺素 α, β，用于过敏性休克、心脏骤停,多巴胺 多巴胺受体，β1，强心利尿，抗休克,结构：儿茶酚胺,缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短,α, β，用于防治低血压，哮喘、鼻塞,性质相对稳定，口服有效，时效较长,非儿茶酚胺结构,麻黄碱,二、构效关系研究,1.β-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活 性最强2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：,3，4-二羟基﹥3-酚羟基﹥ 4-酚羟基﹥无羟基,肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,3. 羟基的数目影响中枢选择性肾上腺素,麻黄碱,间羟胺,极性↑ 外周作用↑,极性↓ 外周作用↓,极性↓↓ 外周作用↓↓ 中枢副作用,甲基苯丙胺 甲基安非他命 冰毒,极性↓↓↓ 拟交感胺作用↓↓ 中枢兴奋作用↑ ↑,4. 氨基的β-C上的羟基带来药物的光学活性， R﹥ S,5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 。