《临床药代动力学》ppt课件.ppt

《临床药代动力学》 欧阳冬生 中南大学临床药理国家培训中心,问题提出,1、面对患者，医生必须回答的问题,2、面对药物，患者必须回答的问题,,呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35% 氢氯噻嗪：F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%；FNR=5%,3、面对参数，你必须回答的问题,4、面对我，你不难回答的问题,,体内药物浓度随时间变化的规律,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案临床药代动力学,基本假设,效应,药物浓度,100%,,,Part I 药代动力学参数的含义和计算,AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量,药-时曲线下面积 （AUC）,计 算 方 法,方法一：根据 A、B、、各值计算,方法二：梯形面积法（trapezoidal rule）,Time,Blood Drug Concentration (mg/L),Area 1,Area 2,AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出,AUC0= AUC0n+ Cn/,总面积＝各间隔时间内梯形面积和,AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) +   + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1),单位时间内有多少毫升血中的药物被清除 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数,总清除率 （CL, Total body c1earance）,清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。

临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到假设生物利用度完全： 给药速度 = CL  Css,半 衰 期 （Half-Life） 血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程T1 /2 ＝ 0.693/,T1/2 停药后体内残留量 1 50% 3 12.5 5 3.125,,,,分 布 容 积 （Volume of distribution） 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示,(=CL/Vd),多剂量给药的有关参数,Css,max=FD/Vd(1-e-τ)  Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ)  Css,avg(Cp)=AUCss/τ= (FD/CL)/τ DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=τ,AUC (Css,av之上）,AUC (Css,av之下）,浓度,给药间隔时间（h),AUCss,AUC (单剂量),AUC (1,t),,,,,,,小时,浓度,Css,max,,Css,min,,,多剂量给药的有关参数,Css,max=FD/Vd(1-e-τ)  Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ)  Css,avg(Cp)=AUCss/τ= (FD/CL)/τ DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=τ,Part II 给药方案的制定,一、给药方案的制定,确定靶浓度（Cp）  找出CL和Vd的正常值  校正CL和Vd（根据体重、肝肾功能等）  确定负荷量（DL）和维持量（DM） (DL =Cp.Vd/F; DM = DL(1-e-）,R=CpCL)  观察患者的血药浓度和效应  根据血药浓度修正CL和Vd  调整维持量（DM），完善治疗方案,问 题  DL 为多少？  给药速度为多少？  每隔多少小时给药一次合适？,例 题 68kg患者使用某药，已知该药的F值为100%，Cp为15 mg/L， CL为0.65 ml/min/kg，Vd为0.5 L/kg,该药的治疗窗为10-20mg/L,, DL ,DL=Cp  Vd/F  W =15 mg/L  0.5 L/kg  68kg =510 mg,给药速度,R = CL  Cp  W = 0.65 ml/min/kg  15 mg/L 68kg = 40 mg/h,给药间隔,Css,max=FD/Vd(1-e-τ) ………… (=CL/Vd) =1480mg/34L(1-e-τ)  =23.14 mg/L Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ)  =9.03 mg/L,若每隔12小时给药1次:,给药间隔 Css,max Css,min 12 23.1 9.0 8 20.3 10.9 6 18.9 11.8 4 17.4 12.7,,,,给药间隔,二、药物剂量个体化,不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽 （OTC） 需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄 （抗高血压药物、地高辛等）,,三、临床评估与血药浓度监测（ＴＤＭ）,A、药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：,抗高血压药,降血糖药,,,血压,血糖,B、不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：,如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染,血药浓度,给药方案,,TDM,,,组织器官,,C、不能根据药效学指标来调整给药剂量,量效关系不明显？？？,,四、T1/2与给药方案, T1/2小于30min TI低（肝素）采用静脉输注 TI高（青霉素）6-8小时给药一次  T1/20.5~8小时之间，主要考虑Ti和给药方便 TI低：每个T1/2或更短的时间给药一次，必 要时静脉输注 TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药  T1/2在8~24小时： 每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。

 T1/2半衰期24小时 一天一次，必要时首剂加倍小 结,,,正确诊断,理想疗效,合理方案,我劝一个草率结婚的朋友离婚她平静的告诉我，如果说当初鲁莽结婚是个错误那么，现在草率离婚是一错再错这位朋友后来还是离婚了，大家一致认为她的行为很理性 同样的故事正在互联网搜索巨头谷歌身上发生，但是谷歌选择了草率“离婚” 饮鸩止渴 由于急于抑制苹果iphone翻天覆地的产业冲击，谷歌采取急功近利的粗糙型开放策略饮鸩止渴的策略一时取得了成果市场研究公司尼尔森最近公布的数据显示，在通过Verizon Wireless、AT&T和Sprint Nextel三大运营商经销后，谷歌Android在美国市场上的销售量已经超过iPhone另一家市场研究公司iSuppli甚至认为，全球范围内使用Android操作系统的数量将在 2012年超过苹果iPhone 表面繁华的背后，是Android生态系统的一团糟，谷歌正在为自己的粗放型开放策略买单 用户对谷歌的态度从开始的好奇、后来的犹豫，变成强烈的批评大多Android程序都是垃圾，乱七八糟的”，一位发烧友迅速投奔了iphone的阵营：“同样的植物人大战僵尸游戏，在谷歌和iphone上的体验简直没法比” 混乱，还是混乱。

一切一切的乱象，折射出谷歌已经失去对Android生态系统的控制这一切的根源，我的判断是开放策略初期过于宽松，导致失去控制权混乱的生态系统表现在用户上，就是应用程序的混乱和粗燥 一错再错 为此，谷歌开始采取对策最近，有国内厂商称新的Android3.0开始关闭应用程序的API(应用程序编程接口)，统一Android界面这意味着，谷歌将放弃其初始开放策略，开始封闭管理 粗看之下，谷歌认识到自己的错误既然是过度开放导致的错误，那么收紧开放尺度是很自然的逻辑，无懈可击但我认为，谷歌仓促收紧开放策略仍然是个错误打个比喻如果过度开放的政策是草率结婚，那么草率的封闭就是草率离婚这么判断的原因很简单，谷歌把Android开放出去的那一天，Android已经不属于谷歌谷歌没有认识到这一点，还以为Android只是自己的 合作伙伴对谷歌封闭政策的反应加强了我的判断结论经济观察报报道，国内第一家生产基于Android平台的设计公司创杨通信，近日已经被迫出售创杨通信负责人给出的出售理由是，“因为不愿意甘当炮灰而选择放弃 按照目前Android3.0将统一界面的想法，未来的市场将出现毫无差异化的产品这对于企业来说，几乎意味着不可避免的价格战。

利润空间的微薄，导致合作伙伴生存环境恶劣于是大量退出几乎是一种必然 除了为合作伙伴找到新的利益空间，谷歌还将面临开放阵营精神层面的声讨，这对谷歌的挑战会更大如果说谷歌为了自己竞争的私利利用了开放，赢得了名声那么，谷歌不能一脚把开放踢开，他现在还需要为这种名声买单 如果只顾自己收网，谷歌会被面临铺天盖地的道德谴责谷歌，希望你准备好了，三思而行 木桶效应就是指一个水桶无论有多高，它盛水的高度取决于其中最低的那块木板这在选购的时候也同样适用尤其是很多用户在购买的时候， 都会专注于某一个参数，比如要求处理器主频要高达1GHz，但一部的整机表现是由多个因素组成，所以在购买的时候一定要从整体的角度上来看一部手 机的性除了处理器主频以外，其实还有很多影响整机表现的元素，比如运行内存(RAM)、机身内存(ROM)、操作系统、厂商对系统的优化都会有所影 响不过在很多用户眼中，这几项却远没有处理器主频重要而如果忽略这几项的话，可能买到一个主频很高，但整机性能却仍然不令人满意的机型 用户在----财务部员工 老子不求人，人人求老子！于是乎，这帮狗屎们天天拽得好像自己是救世主是其他员工的再生父母一样，牛！超级牛！100％牛！我活这么大了还真没看到过不牛的财务，这帮人其实在公司是同事们最不敢得罪、但更是最让人看不起，人际关系最差的一群人，当然，据我观察，也是离婚率最高的一类人。

最有城府最有心计的人----人力资源部员工 每天的工作就是算计如何搞出用最小代价换取最大回报的提议来讨好老板，看谁不顺眼就想方设法算计如何在考核、薪酬奖金分配方面给他穿小鞋的鸟人智商最高情商最差的人----研发部员工 技术过硬，为人木衲上台发言三分钟 搞不出一句话来，向领导汇报工作结结巴巴没 更多精品文档请访问我的个人主页 谢，再见！个半小时理不出个头绪来企业中最好管理的一群伪知识分子，可以被任意剥削，基本上不会反抗，或者从来就没有过反抗的意识 最吊儿郎当和无耻的人----销售部员工 老板们财富的来源，老板们最想讨好的一群人，这群人其实也是最无耻公司内口碑最差却又人际关系最和谐的一群人天天吊儿郎当的来公司报个到，调戏一下前台，和狐朋狗友打打，10点不到就开始琢磨找借口出门拜见客户，其实下午就是上 所述，大家在选购的时候一定要综合考虑一款的硬件规格除此之外，也不要把硬件看的太过重要，就比如苹果iPhone 3GS在硬件配置上并不出众，但却在操控手感以及软件资源上目前难有机型企及更高分辨率能获得更为逼真细腻的显示效果，所以对于屏幕的分辨率绝大多数人都会偏向于分辨率更高的机型但对于笔者 所说的高分辨率未必是好事会有所怀疑。

其实这里说的高分辨率“不好”更多是指采用非主流的高分辨率机型在此前，就有几款“悲情”机型在分辨率上吃了不小 的亏 大名鼎鼎的HTC Diamond就是一款颇具代表意义的机型，Diamond上市的市场还处于QVGA时代、只有少数旗舰机皇采用WVGA这样级别的屏幕，由于HTC Diamond却采用了VGA这一过渡型的分辨率，而也正是因为这一点，Diamond很多软件都未有支持或无法完美运行，可谓是一个不小的遗憾除此之 外，曾经非常经典的,,附赠人生心语 人生太短，聪明太晚 人生太短，聪明太晚(1) 我们都老。