一致性评价FDAWHO和EMA关于基于BCS的生物等效性豁免异同.doc

一致性评价| FDA, WHO和EMA关于基于BCS的生物等效性豁免异同2016-04-22度衡之道体内生物等效性研究是证明制剂之间治疗等效性的一种手段随着BCS概念的提出和 不断得到论证，越来越多的监管机构开始考虑并接受基于BCS的生物等效性豁免，特别是 中国国家局刚刚发布的，更是激起了中国药企的学习的热情我们了解一下最具权威性的 FDA、WHO和EMA的指导原则指导原则发布的历史监管机构将BCS应用于生物等效性豁免最早可追溯到1995年美国FDA最早对原料药 进行BCS分类，目的是允许工艺放大和上市后变更的产品豁免生物等效性研究当时，仅 仅是上市后制剂的变更才考虑应用BCS分类豁免生物等效性研究随着对BCS 了解的不断加深，基于BCS的生物等效性豁免的应用范围也得以拓宽2000 年8月，FDA发布了将BCS应用于速释固体曰服制剂的生物等效性豁免的指导原则随后， 其他监管机构开始接受这一理念并发布了相应的指导原则，例如WHO于2006年发布的 Technical Report SeriesNo. 937,其中 Annex 7 和 Annex 8 引入了基于 BCS 的生物等效性豁 免，EMA于2010年发布的生物等效性研究指南也引入了类似内容。

1. 什么是BCSBCS全称为biopharmaceutics classification system,国内一般译作生•物药剂学分类系统, 是根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准对于口服固体速释 制剂而言，原料药的溶解性、渗透性和制剂的溶出度这3个方面基本决定了药物在体内的 吸收速度和程度根据FDA指导原则的定义，原料药按照BCS可分为以下几类:BCS I :高 溶解性•高渗透性；BCS II:低溶解性•高渗透性；BCS III:高溶解性•低渗透性；BCS IV:低溶 解性-高渗透性2. 什么是基于BCS的生物等效性豁免制剂之间的治疗等效性一般需要进行体内生物等效性研究来论证,但是如果体外研究能 够充分证明体内性能无差异，那么可以豁免此项研究对于特定剂型，在符合某一标准时，BCS可以作为申请人和监管机构评判是否可以豁免生物 等效性研究的工具，这就是基于BCS的生物等效性豁免的定义内容对比和分析本文首先比较的就是上述3个指导原则所适用的注册范围然后，根据基于BCS豁免 生物等效性研究应考虑的因素，比较它们之间在重点概念、测定方法和评判标准等重要内容 上的异同由于FDA, EMA和WHO各自指导原则关注的因素基木一致，主要包括以下方面:对药 物治疗指数的风险评估、剂型、原料药的BCS分类、制剂的溶出度、辅料和豁免标准。

1适用的注册类型FDA,WHO和EMA3个监管机构对于基于BCS的生物等效性豁免的适用注朋范围基本一致, FDA:①IND, NDA过程中的变更②仿制药申请③批准上市后的变更WHO:①多来源（仿制）药申请②上市批准后变更o EMA:①原研药研究过程中的变更②彷制药申请1 批准上市后的变更需要说明的是，WHO不接受新药的申请2关于风险评估的规定发布时间最早•的FDA指导原则中没有引入风险评估概念WHO和EMA在放宽BCS分 类豁免范围的同时，引入了风险评估概念需要风险评估的主要方面包括：适应症、治疗指 数、BCS分类、剂型和辅料等，有时仅需考虑某一方面，有时则需综合考虑FDA尽管FDA没有明确提出风险评估的概念，但是在治疗指数和辅料等方面体现了对风险评估 的考虑WHOWHO的风险评估体现在对临床的风险利益评估和对豁免BCSII和类的风险评估临床的风险利益评估：对于公共健康和个体患者来说，只有当豁免生物等效性研究的潜在益 处大于其错误结论及其后果引起的风险时，生物等效性豁免的申请才能被通过对于符合豁免条件的含BCSII类活性成分的仿制药：如果Cmax是表征药物疗效的关键指标， 需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。

对于符合豁免条件的含BCSITT类活性成分的彷制药：一般地，当药物的吸收程度较低（特别 是当Fabs< 50%）时，如果吸收部位局限于胃肠道近端和/或吸收机制服从诱导/竞争机制时, 需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险EMA对于符合豁免条件的含BCSIII类活性成分的仿制药，需要更审慎地评估作出错误的生物等效 性豁免及其后果的风险，例如需考虑特定吸收部位、在吸收部位与转运蛋白发生相互作用的 风险、辅料的风险和治疗学风险等3关于剂型的规定在基于BCS的生物等效性豁免的适用剂型上，FDA, WHO和EMA的规定基本一致，即豁 免仅适用于□服同体速释制剂但是，口服固体速释制剂涵盖范围较为宽泛，因此监管机构 对涉及剂型的具体问题作出了进一步的规定，各自侧重方面并不完全相同FDA提及内容：适用剂型为曰服固体速释制剂，不包括口腔内吸收的剂型，如含片和舌下片未 提及内容：是否必须为发挥全身治疗作用的制剂；曰腔崩解片、分散片的适用性；复方制剂 的适用性WHO提及内容：适用剂型为口服固体速释制剂；复方制剂按“最差条件”进行试验，例如阿莫西 林和克拉维酸克拉维酸属于BCSIII类，阿莫西林属于BCS I类，那么复方制剂就应按BCS III类要求进行试验。

未提及内容：是否必须为发挥全身治疗作用的制剂；口腔内吸收的剂型 的适用性，如含片和舌下片；口腔崩解片、分散片的适用性EMA提及内容：适用剂型为I I服固体速释制剂；必须为发挥全身治疗作用的制剂；对于I」腔分散 片或Id腔崩解片，应排除曰腔吸收；适用于速释型复方制剂，条件是复方中的所有活性成分 都属于BCS分类I或III,并且辅料符合章节IV. 2的要求未提及内容：无4关于原料药BCS分类的定义关于高溶解性的定义与FDA相比，WHO和EMA的意见一致，都放宽了高溶解性的定义，这使得一些原木按FDA 规定不在BCSI范围之内的药物被划入BCSI类在数据来源和测定方法上，3个监管机构 的要求基木一致，但具体要求上详略有别FDAFDA对于高溶解性的判断标准为:单次给药的最大剂量能溶解在＜250 mL的pH 1〜7.5 的37 C水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性选择250 mL作为剂量与溶解度的比值是因为在制剂的生物等效性研究中，规定受试者服药 时用250 mL水送服，如果最高规格的制剂能够在不依赖生理pH值的情况下完全溶解在250 mL水中，那么原料药的溶解度就不会成为阻碍该药物在小肠中吸收的因素。

为便于准确判断，应绘制原料药的pH.溶解度曲线为准确测得pHl〜7.5范围内的溶解 度曲线，应选择多个pH条件，一般以原料药的离了化特性为依据来决定pH值的个数，例 如，当药物的pKa为3〜5时，药物的溶解度应在pH = pKa, pH =pKa + 1, pH = pKa-1, pH = l和pH = 7.5处测定每个pH值至少测定3次，根据结果偏差情况，可适当增加测定次数溶解度测定方法推 荐采用摇瓶法，其他方法如酸碱滴定法，若可证明该方法可测定原料药的平衡溶解度，也可 接受测定时，溶液温度应保持在（37 1） C测定用溶液可选择USP收载的缓冲液， 也可用其他缓冲溶液，在每次测定前后都应对缓冲液的pH进行测定缓冲液中药物浓度的 测定方法应符合含量测定的一般要求，并且应能够将药物与它的降解产物区分开来的能力 由于pH或缓冲液成分造成原料药降解的情况，应随其他的稳定性数据一起递交WHOWHO对FDA关于高溶解性的定义作了修订，新定义为：单次给药的最大剂量能溶解在W 250 mL的pH 1.2〜6.8的37笆水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性变化之处在于 pH的低限由FDA规定的1增至1.2,高限则由7.5降至6.8。

WHO对这一调整的解释是, FDA指导原则发布之后的科学研究和论文表明pH 1.2〜6.8的范围更合适WHO对于pH-溶解度曲线的测定要求与FDA保持一致EMAEMA同样对FDA的定义作了修订，修订后的内容与WHO的定义基本一致，即：单次给药 的最大剂量能溶解在＜250 mL的pHl〜6.8的37 C水溶液中，即认为该原料药属于高溶 解性EMA对于pH-溶解度曲线的测定要求与FDA基本一致，但在选择pH个数上存在一些差异EMA要求应至少在pHl〜6.8范围内的3份缓冲液中进行测定（pH最好为1.2, 4.5和 6.8）,并且如果pKa在规定的pH范围内，还应在pKa条件下进行研究另外，EMA建议 采用EP收载的缓冲液FDA, WHO和EMA对于高溶解性的定义和测定方法方面的差异见表1表|幸n玲■落I：性的定义及测定方法4 SFDAWHC)F1U•次•黄，葛祟■臻湾■奁e250 ml.的S 的"P：♦次W佻■葛利■岐嘉■在n250 T的的JHBMftcnti) ▼下?H1 -7.3 Si"—的■孑化粉住为♦■建 hid. a 前•的 pl.力 7-S R.RW—兴玉少住渣是■网命4 56的aw 1 I • 1湾诿—fef fi处豆WJtJ 次B1MK入■博杀常后箕 w—• ■Jf .二S 口;蚤，歹司关于原料药高渗透性的定义与FDA相比，WHO和EMA的意见一致，都放宽了高渗透性的定义，这使得一些原木按FDA 规定不在BCS I范围之内的药物被划入BCS I类。

例如，根据WHO和EMA的规定，原本 属于BCSIII的对乙酰氛基酚、乙酰水杨酸、别嗦醇、拉米夫定和异丙嗪，可以划入BCS I类 在数据来源和测定方法上，3个监管机构的要求基本一致，但具体要求上详略有别FDAFDA对于高渗透性的判断标准为:制剂口服后吸收程度＞90%,即认为该原料药属于高渗透 性通透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度（吸收分数，而不是系统生物利用度）为间接 依据，以测定穿透人体肠壁的量为直接依据测定方法分为两类，第一类为人体内的药代动 力学研究，包括质量平衡法和以静脉给药为对照的绝对生物利用度法；第二类为肠壁渗透性 研究，包括人体内肠灌注试验、动物模型的体内或在体肠灌注试验、人或动物组织切样体外 渗透性试验、体外表皮细胞培养渗透性试验一般情况下，在没有资料表明药物在胃肠道不稳定的情况下，以人体内质量平衡研究结 果或者绝对生物利用度为依据而当运用肠壁渗透性研究结果为依据时，例如人体内肠灌注 试验，应证明方法的适用性，包括采用已被证明吸收程度代表低吸收（如V 50%）、中等吸 收（如50%〜89%）、高吸收（＞90%）的模型药物对方法进行验证同时，对于被动转运 的药物，应限制使用非人体的渗透性试验结果为判据。

WHOWHO对FDA关于高渗透性的定义作了修订，新定义为：制剂口服后吸收程度385%,即认 为该原料药属于高渗透性吸收程度由FDA指导原则中的90%放宽至85%,其原因是FDA 指导原则发布之后的科学研究和论文表明将吸收程度放宽至85%更合适WHO测定渗透性的方法与FDA指导原则基本一致EMAEMA同样对FDA的定义作了修订，修订后的内容与WHO的定义基本一致，即：制剂口服 后吸收程度五85%,即认为该原料药属于高渗透性oEMA强调渗透性依据应来自人体研究， 规定应根据可靠的人体研究，合理证明药物的完全吸收情况，推荐方.法为绝对生物利用度或 质量平衡研究在应用质量平衡研究时，EMA给出了比FDA更为具体的要求当使用质量 平衡研究数据来支持完全吸收情况时，如果将代谢物纳入吸收量计算，必须确保该代谢物是 在吸收。