PL2醛固酮与心肾发病的新认识.pdf

微射流仪( M i c m n u i d i c s ) ，原理为直接或间接标记某D N A 、R N A 或蛋白，然后直接测定标记物的信号量，最后推测该分子的量( 间接法) ，缺点是难以排除干扰信号第二个为以硅晶体( s i l i c o n ) 作元件的定量测定仪，原理为通过探测生物分子所携带的电荷、电子数来检测该生物分子的量( 直接法) 缺点是难以测定在液相中发生的生物反应因硅晶体测定技术要求在固态的反应条件下 五) 生物模式的建立和应用生物反应过程呈非线性、非对称、多层次的复杂动态过程；原理是在掌握大量的、准确的生物信息( 尤定量数据) 的基础上建立不同水平、不同层次的生物模型 六) 医学与系统生物学的关系城乡、东西部经济发展不平衡的二元结构造成中国城乡疾病谱的差异；公共卫生和医学面临双重压力；肿瘤、心血管疾病、糖尿病和神经精神性疾病等多基因复杂性状疾病已成为威胁人民健康的主要疾病；系统生物学是2 1 世纪医学和生命科学发展的核心动力，是研究一个生物系统中所有组成成分( 基 因、m R N A 、蛋白质和代谢物小分子等) 的构成以及在特定条件下相互作用规律的学科，其核心是整体性研究和系统性研究相结合，有别于迄今为止所有其他生物学分支学科的思维和研究方式，它既关心对一个系统中所有组分及组分之间相互关系的发现，又致力于将组分一相互作用一网络调控一系统行为有机地整合在一起，体现出系统的新特征；系统生物学为研究并最终克服这些疾病提供了新思路、新方法和新导向( 中科院副院长陈竺院士，摘自2 0 0 4 年1 2 月上海召开的东方医学论坛发言) 。

- L ) 面临的主要任务和挑战多学科的交叉融合，新学科的产生；以血管为中心；以病种为中心；遗传病因学研究；从基因及多基因病；发病机制研究中新思路、新概念、新技术；生物模式和生物信息学的建立开发和广泛应用；内分泌代谢病的治疗策略进展；功能缺陷性疾病；从激素替代向细胞、组织、器官替代；功能亢进性疾 病；从抑制激素生物合成到基因表达调控，小分子R N A ，反义核酸、单抗中和信号传递、抑制剂的联合应用P L 2 ．醛固酮与心肾发病的新认识复旦大学华山医院肾病科( 2 0 0 0 4 0 )林善锬醛固酮传统的被认为与水、电介质代谢密切相关，其作用是通过对肾脏集合小管管腔侧钠通道表达及开放、以及N A —KA T P 酶的产生，从而完成钠重吸收以及氢与钾离子分泌，醛固酮合成原料为胆固醇，经多种细胞色素P 4 5 0 酶及短链脱氢酶的催化作用而形成，其中最为关键的限速酶为醛固酮合成酶( C Y P Il B 2 ) ，可催化皮质酮转变为醛固酮C Y P l l B 2 由常染色体8 q 2 1 盐皮质激素( m i n e r a l o c o r t i c o i d ，M C )是调节机体水盐代谢的重要一类激素，在人类中该类激素主要为醛固酮( a l d o s t e m n e ，A l d o ) 。

醛固酮的生物作用主要由盐皮质激素受体( m i n e r a l o c o r t i c o i dr e c e p t o r ，M R ) 介导，M R 对醛固酮和皮质醇具有同样高的亲和力在体内，糖皮质激素( G C ) ——皮质醇的血浓度是醛固酮的1 0 0 倍，甚至1 0 0 0 倍，但在 醛固酮靶器官中，M R 并不与高浓度的皮质醇结合，而仅仅介导醛固酮的作用，产生机制包括多个环节：上述选择性机制中尤以1 1 8 —0 H S D 的代谢作用更为重要，l l p —O H S D 2 主要分布于肾脏、胎盘、胎 儿大脑、血管等部位，仅具有脱氢酶作用，与G C 具有极高的亲和力，可依赖N A D 不可逆地将皮质醇氧化为皮质素，参与了M C 靶细胞内M R 的选择作用醛固酮的生物作用有基因性与非基因性两大类型，前者一般历时较长，当与M R 结后后，通过S g k ．K R a s ．C H I P 等分别对上皮钠通道及A T P 依赖性钠泵而对水、钠、钾及酸硷平衡作用；非基因作用较快，可在数分钟以后即激起，其作用不仅限於上皮细胞，还可作用於多种器官，而且其结果不单限於水、电平衡。

近年来研究发现，不仅醛固酮及其受体的异常可引起某些肾脏病变或高血压，而且A l d 0 可为一个——6 ——独立的致病因素直接参与肾脏纤维化的过程醛固酮与高血压、脏器纤维化等病变相关密切醛固酮与高血压包括1 1 | 3 一羟类固醇脱氢酶及其相关疾病有显似M C 增多症( A M E ) ，1 l p —O H S D 2相关的原发性高血压，盐皮质激素高血压( 包括C o r m 综合征( 又称醛固酮分泌腺瘤) 、双侧肾上腺皮质增生、肾上腺癌、等；第二类，以血浆醛固酮和肾素水平下降为特征，包括C u s h i n g 综合征、A M E 、先 天性肾上腺增生( 1 1 p 一羟化酶缺陷症和1 7 a 一羟化酶缺陷症) 、L i d d l e 综合征等) G c 可纠正的高醛固酮血症( G S H ) ，l l | 3 一羟化酶( C Y P l l B l ) 缺陷症，1 7 c t 一羟化酶( C Y P l 7 ) 缺陷症以及L i d d l e 综合征目前认为在原发性高血压病人中，可能有高达1 0 ％以上是由醛固酮过多引起，因此推茑在降压药物中除传统六大类降压药以外，对抗醛固酮、或者阻断上皮钠通道药物尽量也应用。

醛固酮与心脏病变：早在九十年代初期就有人观察到原醛的病人心肌病变特别明显，大多表现为心肌纤维化，左室肥大、心力衰竭，不少还伴有心律紊乱上述表现与高血压程度并不平行，但与原醛严重程度相平行在部份严重高血压病例中，使用阻断醛固酮受体的药如螺内酯或e p l e r e n o n e ，尽管血压并末明显下降，但病人心肌病变及死亡率明显下降近来有人报告在大鼠造成持续高醛固酮血症以致造成明显心肌病变的动物模型中，e p l e r e n o n e 还可逆转已经形成的心肌纤维化醛固酮所致的心脏病变的机制尚未完明确但与高血压确实关系不密切病理上表现为心肌细胞中纤维母细胞增生，以及广泛血管旁炎症细胞浸润应用基因转染技术将M R 转到心肌，可观察到左心室肥厚但不伴高血压，证明是醛固酮而非高血压引起上述病理改变一般要数周后出现，提示是通过基因性( g e n o m i c ) 作用；但在另一些模型中也有人观察到第二天以后即有某些炎症性标记包括T N F a ，E D —l以及I 珏型胶元出现，因此不能除外非基因性作用存在 在大鼠心脏中可以测得特异性M R 、包括心肌细、心内膜、心肌血管内膜以及平滑肌细胞等。

1 1 B H S D 21 1 B H S D l 在心肌中均被测出，大多人认为正常情况下心肌中仅有少量M R 表达，但在心脏功能不全时特别是心力衰竭时，由於神经体液因子被激活，使醛固酮大量产生；还有人观察到此时心肌中 1 1 B H S D I 活力明显上调，使多数皮质酮转变为皮质醇，1 1 B H S D 2 活力未相应提高，以致M R 受体大量被激活而致醛固酮在心肌导致上述病理改变的机制尚不完全明确P K C 被激活，通过e p s i l o n e 型受体被证实可 能是主要机制之一，有报告E R K 磷酸化可能是讯号传递之途径还有人证明心肌内钠氢交换子此时被启动，通过细胞内酸碱情况改变进而影响调节细胞周期的各种蛋白激酶磷酸化等而致细胞肥大还有观察证实此时心肌细胞浆内游离钙离子浓度上升，后者可能参与了心律紊乱的部份原因在急性离体灌注的心脏实验中，醛固酮可使心肌钠泵下降最后醛固酮导致巨噬细胞浸润，多种趋炎症介质释放都可能是参与病变原因近来注意到在难治性高血压伴肥胖、睡眠呼吸窘迫综合症者心脏病变发生率特高，且与原醛病者心脏病变相似扦查发现此类病者血醛固酮水平特高，现在认为由于呼吸障碍导致交感神经高度兴奋，激发血管紧张素大量分泌，刺激心肌M R ；加上过多脂肪组织可以产生大量促进醛固酮产生的因子致使情况更为严重。

醛固酮对上述心肌毒性作用促使临床试探应用其受体阻断剂以明确其真正临床意义这些试验包括：R A L E S ，E P H E S U S 等等，都得到明确的证明醛固酮与血管病变：醛固酮对血管病变不如心肌病变明确，醛固酮可以增加血管又对由邻苯二酚胺导致的收缩以及抑制由乙酰胆碱所致的扩张慢性输注醛固酮可以使血管顺应性障碍，N O 产生障碍以及血管壁增生上述作用在摄盐增加后加剧M R 及两种11 B H S D 在冠状动脉、大血管等都可验出上述对止血管的作用机制也还不完全清楚，有试验证明内皮素系统激活，P G I2 产生障碍，以及环加氧酶一2 激活有关近来证实抑制P A l ～l 可以明显减缓病变提示其特殊重要作用醛固酮与肾脏病变：H e n e 等人曾报告，在各种病因导致的慢性肾功能不全病人中，血浆A l d o 水平成倍升高，当内生肌酐清除率( C c r ) 低于7 0 m l ／m i n 时即开始出现，并且A l d o 与C c r 之间存在显著的相 关性G r e e n e 和R o c h a 分别进一步发现，在残余肾( 5 ／6 肾切除) 大鼠和有卒中倾向的自发性高血压大 一7 一鼠中，除了高血压、蛋白尿、肾小球硬化等特征性改变外，还存在明显的高醛固酮血症；应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗后，不仅肾脏损害减轻，而且高醛固酮血症得到纠正；若治疗同时再给予外源性A l d o ，则动物又出现明显的高血压、蛋白尿和肾小球硬化。

而在A l d o 抵抗的W i s t a r —F u r t h 大鼠中，5 ／6肾切除所造成的肾脏损害远远低于对照组我们在体外培养的大鼠正常肾小球系膜细胞上也成功检测出M R 的基因和蛋白表达；同时还发现I1 1 3 一羟类固醇脱氢酶2 以及醛固酮合成酶的阳性表达，提示肾小球系膜细胞为A l d o 靶细胞，其表达的M R 仅选择性地与A l d o 结合，而不与糖皮质激素结合；系膜细胞可能与心肌、平滑肌细胞一样具有局部合成A l d o 的能力，进而以自分泌或旁分泌的形式发挥作用在血管紧张素以及钾浓度提高的背景下，培养的系膜细胞可以产生醛固酮，同时表达F N 与7 I ℃耶，说明系膜细胞中的醛固酮系统可能参与了肾脏 纤维化过程应用基因转染技术将S m 2 转至系膜细胞内，可抑制F N 与T G F B 的表达及蛋白量．为了进一步确定醛固酮对心肾作用的机理，我们还检测了醛固酮在P A I —I 基因敲除的小鼠中作用，结果观察到在P A l —IK O 的小鼠，持续醛固酮微泵注射三个月后，肾脏、心脏、以及主动脉的病变较对照小鼠明显减轻证明P A I —I 在醛固酮对心血管肾脏病变中的重要作用。

总之，上述研究结果均提示，A l d o 可作为一个独立的致病因素直接参与心脏、血管肾脏纤维化，但其确切的作用与机制仍有待进一步阐明P L 3 ．大麻( c a n n a b i s ) 受体在代谢综合征中的应用前景复旦大学中山医院诸俊仁( 本文无摘要)P I A ．《碘致甲状腺疾病》( I I T D ) 流行病学研究五年总结中国医科大学内分泌研究所( 1 1 0 0 0 1 )滕卫平上世纪九十年代以来，中国居民的碘营养大致经历了三个时期：第一个时期是实行普遍食盐碘化( U S I ) 以前，1 9 9 5 年的全国居民尿碘中位数( M U I ) 为1 6 5 1 z g ／L ，家庭碘盐中位数为1 6 ．2m g ／k g ；第二个时期是实行U S I 后1 9 9 6 年至2 0 0 1 年，1 9 9 7 、1 9 9 9 年我国居民M U l 分别上升至3 3 0 1 L g ／L 、3 0 6 ／．t g , ／L ，家庭碘盐中位数分别上升至3 7 m g ／k g 、4 2 ．3 r n g ／k g ；第三个时期是2 0 0 。