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回顾补铁剂和红细胞生成刺激剂对癌症相关性贫血症患者体内红细胞生成响应的影响摘要：在过去的十年期间，静脉补铁加ESA（红细胞生成刺激剂）治疗癌症性贫血患者已成为一个增加血红蛋白相响应的选项在本文中，通过已发表的7篇随机临床试验来评估讨论补铁剂加ESA治疗在血液 /肿瘤学科中的作用随后也将描述功能性缺铁是诱发癌症患者ESA应答低下的一个重要原因1. 介绍重组人红细胞生成素（ rHuEPO）彻底的改变了慢性肾脏病（CKD）相关的贫血症治疗在 Eschbach 及同事发表了 rHuEPO治疗试验几年后，就有相关文献报道了 ESA治疗与实体瘤以及恶性血液病相关的贫血症尽管应用促红细胞生成素和阿法达贝泊汀治疗增加此类患者的血红蛋白，降低输血需求，缓解贫血症状，并提高健康有关的寿命质量， 但有效性仍然低于肾脏性血红蛋白响应设定值（定义为Hb增加>20g/L，或Hb升至120g/L或更多）约 60％一个主要的原因是癌症性贫血患者功能性缺铁（FID）导致不能有效增加ESAs的响应，也就是说，虽然有足够铁储备但未能提供促进红细胞生成的铁，即铁的利用障碍近年来FID的机理已经阐明，例如通过诸如肿瘤诱导的炎症反应，在白细胞介素 -6依赖下增加肝蛋白铁调素表达，分泌的铁调素结合跨膜上的铁转运蛋白转运到网状内皮系统（RES）的巨噬细胞中，其过程在肝细胞和肠细胞中一样； 通过翻译后机制可向下调节其表达。

另外降低铁从肠道循环运输，下调铁转运蛋白表达降低铁从巨噬细胞外排，从而使更少的铁用于红细胞生成，其最终结果导致 FID和贫血FID现象也已在 ESAs治疗CKD患者中观察到FID的另一种途径也可能发生在巨噬细胞和肝细胞没有任何炎症反应情况下，但本质机制是 ESA驱动超生理红细胞生成， 该限速步骤是从铁储存递送至红细胞生成过程为了避免 FID的相关铁缺失，通常是采用静脉（i.v）铁剂加 ESA治疗增加铁补充，已经在肾脏病治疗中发现了有效另外已经表明， 单独静脉铁剂也能提高贫血性 CKD患者的 Hb为了非侵入性诊断 FID，组合了超过 100μ g/L铁蛋白和小于 20％的转铁蛋白饱和度（ TSAT）已经提出虽然绝对或功能性缺铁的诊断在其它健康人个体中是非常简单的，但从遭受癌症、感染或炎症性疾病的患者中诊断往往是比较困难的，因为生化铁状态易受到急性期反应影响在这些情况下， 评估个人铁营养状况最好的方法是完成骨髓铁染色 因此，在血液学检测中骨髓检查是常规进行，最佳FID确定可能是阳性的骨髓铁染色，并结TSAT 20g/L或Hb增加至 120 g/L或更多，或在2010年Auerbach试验目标 Hb≥110 g/L），采用ESA+静脉铁剂治疗的患者 （实验组）与 ESA+口服铁剂或无铁剂（对照组）相对比。

所有六个试验结果成正面性，试验组的 Hb增加范围从 19到29 g/L， 而对照组则为 9到16g/L， 然而在 Steensma试验中，实验组和对照组的 Hb增量在26和24 g/L，它们之间没有显著性差异在六个正面性试验中，试验组血红蛋白响应值范围从68%到93％，而对照组则为 25%到73％在其中的五个试验中， 试验组达到血红蛋白响应时间显著性缩短而在Steensma 试验中，试验组和对照组的血红蛋白响应时间分别为70％和65％，无显著性差异有两个试验报告展示出更大比例的FID（TSAT 20％患者）所有的试验均报告了 EOTP（治疗期结束）铁蛋白或治疗过程中铁蛋白变化，结果显示试验组和对照组的铁蛋白减少或增加均较小（表2）这些试验中的第 3个试验由于静脉铁剂的缺失导致 EOTP TSAT相比基线而降低，而这在Steensma 试验没有观察到Hedenus 和Steensma 试验评估了 ESA可能增强补铁剂的储蓄效果，尽管在每名患者中累加 ESA剂量，但在试验组和对照组之间并没有显著性差异小部分患者接受了1%-25%的红血细胞输血治疗试验，在试验组中一例患者现示出显著性减少输血需要。

在第 4个试验进行了生活质量（QOL）的评估，实验组与对照组比较时并没有显著性积极效果被检测到，然而在未考虑Auerbach和Steensma 治疗试验组有一个 Hb增加与生活质量积极效果之间的正相关性在Steensma 试验的静脉铁剂组疑似出现较高发生率的严重不良事件而导致其提前终止，然而急性不良反应事件包括疲劳、肌肉酸痛、恶心的报道在其它试验中为轻度，除2010年Auerbach试验中的 2例铁相关过敏反应患者表 2：血红蛋白响应（血红蛋白增加> 20 g/L或至≥ 120 g/L； 2010年 Auerbach试验目标 Hb≥110 g/L ），七个发布随机对照试验比较ESA±补铁剂的 EOTP 铁蛋白和 EOTP TSAT 试验血红蛋白响应（% ）EOTP 铁蛋白（ μg/L ）EOTP TSAT （ %）Auerbach 2004 25/36/68/68aNR NR Auerbach 2010 72/82b50/539d- 0.4/6.7dBastit et al. 73/86bNR NR Hedenus et al. 53/93b112/400b20/30bHenry et al. 41/45/73c- 96/- 14/344e- 14/- 2.7/- 1.8ePedrazzoli et al. 70/93bNR NR Steensma et al. 65/67/70c372/426/726c24/28/24ca控制 /p.o.铁/推注剂量的铁 /总剂量铁 ; b控制 /静脉补铁；C控制 / p.o.铁/静脉补铁 ; d平均变化控制/静脉补铁 ; e平均变化控制/ p.o.铁/静脉补铁；缩写：EOTP ，治疗期结束; TSAT ，转铁蛋白饱和度；NR，未报告； i.v.，静脉注射4.讨论虽然多年前已经熟知静脉补铁加ESA治疗能在肾脏病患者中增加血红蛋白响应，但直到 2004年才有文献发表，在癌症性贫血患者中首次试验证明补铁剂+ESA治疗能增加血红蛋白响应。

该试验的结果也被其它的5项RCTs试验证实采用ESAs治疗癌症性贫血患者前期试验已经表明约60％的典型血红蛋白响应，这个数字在 ESA+静脉补铁治疗时更为显著性增加为68-93％相比之下的其它六个试验，Steensma 试验结果发现增加静脉补铁辅助ESA治疗并未改善血红蛋白响应这儿有几个可能解释这种效果缺乏的推论，其中两个将在这里讨论1）Steensma 试验受试者的 TSAT高达60％，此纳入标准意味着患者可能既不是绝对缺铁，也不是功能性缺铁，也就是说患者不太可能受益于补铁剂2）Steensma试验中的铁剂量可能太低该试验中总铁剂量是发表7个试验中第二低，意味着实际口服剂量是最低的在两个试验中，对照组血红蛋白响应分别低于预期25和41％，可能是由于短持续时间试验和未排除绝对缺铁患者其它试验的最低有效铁剂量为 750 mg，并施药 6周以上虽然在血液病和非血液病中有许多补铁的益处，但补铁也有安全性问题最担心的是静脉铁剂治疗严重副反应，如右旋糖酐铁剂相关的过敏性风险然而，在肾脏病患者中，右旋糖酐铁剂给药后的严重不良反应风险小于1％同时现代铁制剂的过敏性反应风险更小， 这在随机对照试验里得到验证， 报告指出与静脉补铁相关重度不良反应发病率远低于1％。

这里还主要关注了长期静脉补铁所产生的两个问题：增加细菌感染风险和氧化应激诱导血管损伤 众所周知，在重组人红细胞生成素 （rHuEPO）出现前期，CKD患者治疗主要是大量输血，使患者体内的铁超负荷而导致更高风险的细菌感染然而，在慢性肾脏病患者中rHuEPO治疗的出现不能确认升高血清铁蛋白水平是否是细菌感染的危险因素另一个主要关注的问题是， 补铁可能通过氧化应激加速动脉粥样硬化，从而增加了肾和心血管疾病发病率的风险在CKD患者静脉铁剂治疗可能导致非转铁蛋白结合氧化还原活性铁快速增加和在脂质过氧化反应中诱导氧化应激测定值的增加然而市上销售的不同静脉铁剂所诱导的氧化应激并未观察到有一个类似等级，因此可能会选择更稳定的一种铁剂来降低这种风险至少在理论上，铁剂在 FID患者中可减少储蓄铁的转运，因此二铁转铁蛋白能刺激铁调素表达 在绝对缺铁患者中， 静脉施药铁 -碳水化合物后迅速进入 RES巨噬细胞进行加工处理， 处理后的铁从这些细胞释放出来，再通过转铁蛋白递送至有核红细胞中在癌症患者中，少许的铁可以直接从RES巨噬细胞递送至有核红细胞中，因为铁 -碳水化合物复合体中的一小部分铁直接结合转铁蛋白，可能是这小部分铁在 RES停留时逸出，在 FID患者中介导其生物学效应。

5.结论7个随机对照试验里有 6个试验讨论显示出 ESA+静脉补铁治疗癌症性贫血患者时能增强红细胞生成响应 （与未接受静脉补铁相比） 这种效果在绝对缺铁患者中观察到静脉补铁应该大力推荐在ESAs治疗癌症性贫血患者中，因为血红蛋白积极响应效果已经在6篇发表的随机对照试验中所展示，另外的两个随机对照试验论文摘要表和两个荟萃分析也支持该结论然而，铁剂的选择， 最佳铁剂量和给药时间表目前都不知道。