课件药品注册管理办法.ppt

药品注册管理法制化的发展,（一）20世纪上半叶，基本无药品注册管理制度,1937年美国“磺胺酏剂事件“始末,1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一1937年的“磺胺酏剂事件”促使美国国会通过《食品、药品和化妆品法》(Food,Drugs,and Cosmetic Act,简称FDCA,1938)，对西方药学产生了重大影响反应停”灾难,（20世纪50年代和60年代）20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用这药名叫“反应停”（即酞胺哌啶酮——译注）它由美国开发，1957年首次被用处方，后来在欧洲也可以买到被反应停夺去胳膊的孩子们,,“反应停”灾难,到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形的善开始产生警觉。

究其原因是孕妇服用了“反应停”该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害经过很长一段时间法律的上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失反应停”在出售之前，并未仔细检验其可能产生的副作用 “反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验，尤其是用于孕妇的药物 并非每一位服用过“反应停”的母亲生育的都是残疾婴儿但由于出现的概率是如此之高，其后果如此之惨痛，以至这种危险一旦为人们所知，该药便立即被停止出售现在，医药公司对试验新药已倍加小心二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理,1、定义新药，明确药品注册范围； 2、明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册； 3、规定申请和审批程序； 4、规定申请者必须提交的研究资料； 5、制定各项试验研究指南； 6、实行GLP(药物非临床实验质量管理规范)和GCP(药物临床实验质量管理规范) 7、规定已在国外上市而未曾在本国上市进口药品，按新药对待,（三）20世纪90年代药品注册管理的进展,新药审评工作标准化、规范化发展 建立了ICH（International Conference on Harmonization of Technical for Registration of Pharmaceuticals for Human Use） 人用药品注册技术要求国际协调会 将新药的经济学研究列入注册规定范围,一、我国新药注册管理的发展 闭关----开放 分散----集中 粗放式行政管理----法制化科学管理 78年：《新药管理办法》 84年：《药品管理法》 99年：《新药审批办法》 02年：《药品注册管理办法》及附件,,,,,,,,,国家食品药品监督管理局令 第28号,《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起实施。

局长：邵明立二00七年七月十日,一、《药品注册管理办法》章节设置,新办法（15章，177条）第一章 总则（9条） 第二章 基本要求（20条）第三章 药物的临床试验 （15条）,原办法（１６章，２１１条）第一章 总则（6条） 第二章 药品注册的申请（8条） 第三章 药物的临床前研究（8条） 第四章 药物的临床试验（3节24条）第一节：基本要求第二节：实施前的要求第三节：临床试验的管理,,第四章 新药申请的申报与审批（3节28条）第一节：新药临床试验第二节：新药生产第三节：新药监测期第五章 仿制药的申报与审批（11条）,第五章 新药的申报与审批 （5节43条）第一节：基本要求第二节：新药临床试验的审批第三节：新药生产的审批第四节：新药监测期的管 理第五节：新药的技术转让 第六章 已有国家标准药品 的申报与审批（10条）,,第六章 进口药品的申报与审批（2节21条）第一节：进口药品的注册第二节：进口药品分包装的注册 第七章 非处方药的申报（5条） 第八章 补充申请的申报与审批（10条） 第九章 药品再注册（8条） 第十章 药品注册检验（8条）,第七章 进口药品的申报与审批 （18条）第一节：进口药品的注册 第二节：进口药品分包装的注册 第八章 非处方药的注册（11条） 第九章 药品的补充申请与审批（9条） 第十章 药品的再注册（8条） 第十一章 药品注册检验的管理（9条）,,第十一章 药品注册标准和说明书（3节10条）第一节：药品注册标准第二节：药品标准物质第三节：药品名称、说明书和标签 第十二章 时限（8条）第十三章 复审（5条） 第十四章 法律责任（11条） 第十五章 附则（7条）,第十二章 药品注册标准的 管理（3节13条）第一节：基本要求第二节：药品试行标准的转正第三节：药品标准物质的管理第十三章 药品注册的时限和一 般规定（25条） 第十四章 复审（3条） 第十五章 法律责任（8条） 第十六章 附则（4条）,临床试验注册程序：,,申请人提出申请报送资料,省局形式审查,受理通知书,省局： 研制情况、原始资料现场核查； （30日） 申报资料初审、提出审查意见； 生物制品抽3批样品；向药检所发出注册检验通知；,国家药审中心审评（90日）,申请人,药检所生物制品样品检验， 标准复核（60日）,,,不予受理通知书,不符合规定,,,5日内,,申请人补充资料（4个月）,,,,,不完善,,,国家局审批（20日）,,药物临床试验批件,不符合规定,符合规定,审批意见通知件,,,符合规定,申报新药生产注册程序：,,申请人提出申请报送资料,省局形式审查,不予受理通知书,受理通知书,不符合规定,,省局： 临床试验、原始资料现场核查； （30日） 申报资料初审、提出审查意见；抽3批样品（生物制品除外）；向药检所发出标准复核通知；,药检所质量标准复核（60日）,国家药审中心审评（150日）,,申请人补充资料（4个月）,,申请现场检查（6个月内）,不完善,,,,不符合规定,,国家局审批（20日）,不予批准，发《审批意见通知件》,,,,符合规定,,,,国家认证中心现场检查（30日内） 核定工艺，抽样1批（生物制品3批）,,药检所样品检验（30日）,国家药审中心,,,,省局,,10日内,国家局审批（20日）,,5日内,符合规定,,10日内,申请人,,10日内,,申报仿制药注册程序：,申请人向省局提出申请 报送资料和生产现场检查申请,省局形式审查,不予受理通知书,不符合规定,,受理通知书,符合规定,,省局：研制情况、原始资料现场核查；根据工艺、标准进行生产现场检查；抽连续生产的3批样品；通知药检所进行样品检验；申报资料初审、提出审查意见；（30日）,5日内,,国家药审中心审评,药检所样品检验,申请人补充资料,国家局审批,申请人临床试验,批准文号,审批意见通知件,,,,,,,,申请人,不符合规定,需临床试验,符合规定,,审批意见通知件,,,,,,,,不符合规定,符合规定,,,申报进口药品注册程序：,申请人向国家局提出申请 报送资料、样品和相关证明文件,国家局形式审查,符合规定,不予受理通知书,不符合规定,,,中检所组织样品检验（5日）,现场核查,,必要时,,口岸所注册检验（60日）,中检所组织技术审查（20日） 复核标准、检验报告、复核意见,国家药审中心技术评审,申请人,,,,,受理通知书,,申请人补充资料,,必要时,,国家局审批,审批意见通知件,,不符合规定,药物临床试验批件,,,符合规定,申请人完成临床试验,,,,注册证,,临床试验后,,药品再注册程序：,申请人批件到期前6个月 提出申请，报送资料,国家局资料审查,,进口药品,省局资料审查,国产药品,,受理通知书,不予受理通知书,,,符合规定,不符合规定,省局审查（6个月）,予以再注册,国家局审查,,,不符合规定,符合规定,不予再注册通知,,不符合规定,受理通知书,不予受理通知书,符合规定,,不符合规定,,国家局审查（6个月）,,,予以再注册,不予再注册通知,符合规定,,不符合规定,,,,,,新药申请 已有国家标准药品的申请 进口药品申请 补充申请,药品注册申请的分类,,境内申请人：按照新药申请 已有国家标准药品的申请办理 境外申请人：按照进口药品申请办理,药品注册申请人（以下简称申请人）是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构 境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构 境外申请人应当是境外合法制药厂商 境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理 办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求,药品注册申请人资格,,申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样申请进口药品注册，申请人应当向国家药品监督管理局提出,如何提出药品注册申请,,两个以上单位共同作为新药申请人的，应当向其中药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请申请单位均为药品生产企业的，应当向申请制剂的药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请申请单位均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请,如何提出药品注册申请,,药物的研究,一、药物的临床前研究 （一）临床前研究内容 1、综述研究 2、药学研究： 1制备工艺、2理化性质、3纯度、4检验方法、5处方筛选、6剂型、7稳定性、8质量标准,3、药理毒理研究,1）主要药效学研究： 2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用 3）毒理学研究 （1）全身性用药的毒性试验（急性、长期） （2）局部用药的毒性试验 （3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌） （4）药物依赖性试验 4）药代动力学研究,安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP),,（二）药物临床前研究的要求,药物的临床研究药物临床研究必须经SFDA批准后实施。

药物临床研究包括临床试验和生物等效性实验 临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》 药物临床研究包括：临床试验、生物等效性试验,新药的临床试验,临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期 Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据 病例：20-30例,,Ⅱ期临床试验 治疗作用初步评价阶段其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式 要求：盲法对照试验； 病例：≥100例,,Ⅲ期临床试验 治疗作用确证阶段其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据 要求：具有足够样本数的盲法对照试验； 病例：≥300例Ⅳ期临床试验也称上市后监察 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等 病例：≥2000例,Ⅳ期临床试验的内容应包括：,①扩大临床试验 ②特殊对象临床试验： 针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案 ③补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,生物等效性试验 生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

与已生产对照药品的生物利用度比较试验要求：盲法或开放试验；病例：18-24例,。