第三节 第Ⅰ相的生物转化（2021年整理）.pptx

第三章化学结构与药物代谢 (Chemical Structure and Metabolism) 第三节 第相的生物转化(Phase Biotransformation) 药物的第相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的 官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团本 节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应 一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP450酶系、单加氧酶、 过氧化酶等酶的催化下进行的反应在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳碳不饱和 键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和 醛的氧化六个方面的内容 (一)芳环及碳碳不饱和键的氧化 1含芳环药物氧化代谢的特点 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的芳香化合物在酶的催化下首先被 氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶 水解生成二羟基化合物 生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S 转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的 排泄。

环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使 生物大分子失去活性而产生毒性 含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电 子取代基能使反应容易进行， 生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位； 吸电子取代基则削弱反应 的进行程度， 生成酚羟基的位置在取代基的间位如芳环上含有强吸电子取代基， 如可乐定 (Clonidine， 3 4)和丙磺舒(Probenecid， 3 5)， 则不发生芳环的氧化代谢和一般芳环的取代 反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响， 通常发生在立体位阻较小的部位,1,如苯妥英(Phenytoin，31)和保泰松(Phenylbutazone，32)在体内经代谢后生成羟基化合物 保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3 3)，它的抗炎作用比 保泰松强而毒副作用比保泰松低， 这是药物经代谢后活化的例子 如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢如(31)和(32)，若二个芳 环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。

如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine，36) 易氧化生成7-羟基化合物(37)，而含氯原子的苯环则不易被氧化,萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1，3二氢二醇及谷胱甘肽的结合物 多核芳烃如苯并芘(3 8)在氧化代谢过程中生成的环氧化合物(3 9)极易和DNA、RNA及蛋 白质中的亲核基团共价结合， 产生强致癌毒性， 这是苯并芘致癌的原因,2含烯烃和炔烃药物的代谢 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物这些,2,环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine， 310)在体内代谢生成10，11环氧化合物(311)，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分该环氧 化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物（ 312），并 随尿液排出体外,烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后， 可以被转化为二羟基化合物， 或将体内生物大分子如 蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3 13) 经代谢后生成环氧化合物(3 14)， 该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3 15)， 是该化合物致癌的分子机理,炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。

根据酶进攻炔键碳原子的不同，生 成的产物也不同若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮 中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端 基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N烷基化反应这种反应使酶不可逆 的去活化如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应,3,二)饱和碳原子的氧化 1 含脂环和非脂环结构药物的氧化 烷烃类药物经CYP 450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(3 16)， 再经转化生成羟基化合,物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况生成的含自由 基中间体也会在CYP 450酶系作用下， 发生电子转移， 最后脱氢生成烯烃化合物,目前对CYP450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚，但生成羟基化合物的 情况较为优先 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称 为 氧化； 氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上， 称 1氧化如抗癫痫药丙戊酸钠 (Sodium Valproate，317)经氧化生成羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经 1氧化生成3 丙基4羟基戊酸钠,含有烷烃侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。

烷烃化合物除了 和1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物， 如异戊巴比妥(Amobarbital，318)的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上 饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢萘的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上 取代的环己基药物在氧化代谢时 ，一 般是环己基的C3 及C4 上氧化生成羟基化合物, 并有 顺、 反式立体异构体 如降血糖药醋磺己脲( Acetohexamide， 3 19,4,2和sp2碳原子相邻碳原子的氧化 当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的碳原子， 由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强，在CYP 450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合 物 处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam，3 20)，经代谢后生,成替马西泮(羟基安定)(Temazepam,处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇对于伯醇会进一步氧 化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide，321)的代谢，先生 成苄醇，最后形成羧酸,睾酮( Testosterone ， 3 25 ) 在体内经不同的CYP 450 酶的催化氧化， 可分别生成 6 羟基睾酮(3 26 ) 和 6 , 7 脱氢睾酮(3 27,氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的， 因而有一定的立体选择性。

如-受体阻滞剂的抗高 血压药物美他洛尔(Metoprolol， 3 28)，在氧化代谢时生成二个对映异构体(3 29a)(1 R) 和 (3 29b)(1 S)，其中(1 R)异构体比(1 S)异构体多此外， 1 R和1 S异构体的比例取决于2 位的立体化学2R 美他洛尔代谢产物的比为(1 R，2R)(1 S， 2R)=9.4，而2S 美他洛尔代谢 产物的比为(1 R， 2S)(1 S， 2S)=26由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代谢受到苯环对位 取代基的影响,5,3其它结构类型碳原子的氧化 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化 可生成羰基化合物如苯甲吗啉（Phenmetrazine，330）氧化代谢后生成酰胺类化合物(331)；生成 的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物，这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代谢 中介绍,烷基氰化合物在CYP-450的作用下，经氧化代谢后会生成具有毒性的氰化物氧化部位在氰基 的-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氰醇，该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛小分子烷 烃氰化合物的毒性大小为,三)含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位： 一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N 脱烷基 化和脱氮反应， 另一是发生N 氧化反应,6,1N脱烷基化和脱胺反应 N脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面，本质上都是碳氮键的断裂，条件是与氮,原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即氢原子)，该氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺 是不稳定的中间体，会发生自动裂解。

该反应是(见图31)在CYP450酶的作用下，在氮原子和-碳 原子上发生电子转移所致胺类药物的N脱烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一叔 胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物,如受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，332)的代谢有两条不同途径,而苯丙胺(Amphetamine，333)的代谢只有一个脱氨产物,氯胺酮(Ketamine，3- 34 )为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物(3 35 )，由于该代谢产 物氨基的 碳原子为叔碳原子， 不能进行氧化羟基化， 得不到进一步氧化脱氨基产物,7,胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它 氢原子的基团取代基的体积越小，越容易脱去对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲 胺快，这与它们之间的脂溶性有关如利多卡因(Lidocaine，336)的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙 基容易,N 脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增加，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减 小，药物的生物活性下降利多卡因进人中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血 脑屏障， 而产生中枢神经系统的毒副作用。

胺类药物代谢脱N 烷基化后，通常会产生活性更强的药物， 如三环类抗郁抑药物丙米嗪 (Imipramine， 3 37a)经脱N 甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine， 3 37b)，它也具有抗郁抑活性； 或产生毒副作用， 如上述的利多卡因(3 36)的代谢以及N 异丙甲氧明(N-isopropyl-methoxamine， 3 38)经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine， 3 39)，会引起血压升高，临床上用于升高血压,取代的酰胺和芳香胺也会发生类似的脱N 烷基化反应 2N氧化反应 一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N 氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环， 而伯胺和 仲胺类药物的这种代谢通常比较少伯胺和仲胺结构中如果无 氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚 硝基或硝基化合物酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似，见图32 参与N 氧化的酶类有黄素单加氧酶， CYP450酶系及单胺氧化酶(MAO)胺类的N 氧化反应是可 逆反应， 在CYP 450酶系和其它还原酶的作用下， 氧化生成的N 氧化物又能脱氧还原成胺 叔胺经N氧化后，生成化学性质较稳定的N氧化物，不再进一步发生氧化反应，如抗高血压胍乙,8,啶(Guanethidine，340)， 在环上的叔胺氮原子氧化生成N氧化物(341,抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine，342)在狗体内代谢时，主要产生N氧化物(343)，而没有 N氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。

如果在正常情况下，用过氧化氢氧化 (342)，则可以得到和两种N氧化物 伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N氧化物，但生成的N氧化物不稳定，会进一步发生氧化反 应，生成一系列含氮氧化物(见图32)只要伯胺和仲胺有氨基氢原子存在，主要还是以氧化羟 基化代谢为主如(333)的氧化生成N 羟基胺(344), 亚胺， 肟(345)， 最终重排生成硝基化合物 (346)可能有人会认为，(333)的氧化脱N烷基生成酮是由肟(345)水解得到然而事实上，在体 内N羟基胺(344)重排生成肟(345)的程度极小，且肟在体内不能水解成为酮,芳香伯胺由于无 氢 原 子 的 存 在 ， 可 以 氧 化 生 成 N 羟基胺 如 抗 麻 风。