抗溃疡药、胃动力药、止吐药.doc

抗溃疡药1.组胺H2受体拮抗剂（抑制胃酸分泌）；1雷尼替丁1.结构由三部分构成：呋喃环（环上二甲氨基取代，显碱性）、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺2.性质：极易潮解，吸潮后颜色变深3.几何异构体：临床用反式体，顺式体无活性，熔点较反式体低4.其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁5.特点：作用较西咪替丁强，疗效高，且有速效和长效的特点其副作用较西咪替丁小，无抗雄激素副作用，不抑制CYP450 氧化酶，与其他药物的相互作用也较小2、西咪替丁1.结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍2.性质：① 碱性，稀酸中溶解② 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合物，无活性③ 分子具有较大的极性（氰基胍），脂／水分配系数小3.有A、B、C、Z、H 等多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳混晶型影响产品质量和疗效4.大部分以原型随尿排出主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物5.对CYP450 酶的抑制作用与咪唑环有关，咪唑环可作为CYP450 卟啉铁的配体，其他部分无此功能6.药物相互作用：由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程（西咪替丁是酶抑制剂），可减少很多种药物的代谢速率，如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度。

对治疗指数较低的药物，需要特别注意7.副作用：与雌激素受体有亲和作用，具有轻度的拮抗雄激素的作用，可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应3法莫替丁噻唑类1.结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代，碱性）、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁，是因为胍基增加了与受体结合力3.代谢：不影响CYP450 酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小4.特点：除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗4尼扎替丁1.结构与雷尼替丁相似，不同是把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环2.为强效组胺H2受体拮抗剂，抗溃疡作用比西咪替丁强，与雷尼替丁相似3.代谢：产物包括噻唑2 位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物其中N-2-单去甲基化物具有原型药物60%的活性5罗沙替丁乙酸酯1.结构三部分：哌啶甲苯环（代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环）以含氧四原子链替代含硫四原子链，将其原脒（或胍）的结构改为酰胺2.将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯罗沙替丁乙酸酯在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。

3.无抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢1.都具有两个药效部位， ①是具碱性的芳环结构；②是平面的极性基团受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同的受点，平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用2.常见的氢键键合的极性基团有： 氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等（上各结构中的 ②）3.药效基团的连接：两个药效基团的连接链，长度以4 个原子为宜，第2 位硫原子可使链更具柔性2.H＋/K＋-ATP 酶（质子泵）抑制剂（抑制胃酸分泌）1奥美拉唑1.结构三部分：苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶是质子泵抑制剂的活性分子要求 2.性质：① 具弱碱性（吡啶）和弱酸性（N上H）两性 ② 水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存，故其制剂为有肠溶衣的胶囊 3.手性中心：（亚砜基S），R和S 活性一致，代谢选择性不同 S（－）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低4.代谢：产物较多，几乎全部以代谢物形式排出 ①有苯并咪唑环6位上羟基化后，进一步与葡糖醛酸结合的产物；②两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物；③吡啶环上甲基经羟基化，进一步氧化生成二羧酸的代谢产物；④少数成砜或硫醚的产物5.作用机制： ①为非可逆质子泵抑制剂。

在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，发生分子内的亲核反应，即Smiles重排，形成两种活性形式：即次磺酸和次磺酰胺，因此可看成是两种活性物的前药 ②复活生成的代谢物，经碱催化的Smiles重排得硫醚化合物，在肝脏可再被氧化成奥美拉唑这种奥美拉唑体内循环，称为前药循环6.药物相互作用：能抑制细胞色素P450系统，可能改变一些受该酶系代谢的药物的体内代谢可延长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间在药物合用时，必须注意药物间的相互影响此外，可减少胃的酸度，可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响 口诀： 苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶三部分； 手性中心埃索美拉唑代谢慢； 前药生成次磺酸和次磺酰胺； 还有Smiles重排和前药循环 酶抑制剂注意苯妥英和华法林2埃索美拉唑1.是奥美拉唑 的S -（－）异构体 比R异构体在体内的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长 2.疗效和作用时间都优于奥美拉唑3兰索拉唑1.结构与奥美拉唑相似，区别在苯并咪唑环上无取代，吡啶环上4位上引入含氟的烷氧基，5位无甲基 2.理化性质与奥美拉唑相似（酸性情况下不稳定，做成肠溶制剂 3.手性中心与奥美拉唑相似，S（—）异构体不易代谢，有较高的最大血药浓度4泮托拉唑1.结构特征是苯并咪唑的5位有 二氟甲氧基，吡啶5位无甲基。

2.性质呈弱碱性，通常以钠盐的形式使用 3.作用特点：被激活后仅与质子泵上活化部位的两个位点结合，体现出高度选择性除抑制胃酸分泌外，尚可抑制幽门螺杆菌的生长，与抗菌药联用能彻底根除幽门螺杆菌 4.一个手性中心，两个手性异构体两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异 体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化5雷贝拉唑1. 兰索拉唑的基础上发展起来的，不同之处在吡啶环上的4位延长了侧链 2.代谢：主要经非酶途径，形成非活性的硫醚羧酸及其与葡糖醛酸结合的代谢物 3.药物相互作用：无临床意义的相互作用 4.作用特点：与先前上市的质子泵抑制剂相比，高效、速效、安全被人誉作“质子泵抑制剂的新突破3.胃黏膜保护剂（前列腺素类）胃动力药称为促动力药，临床作用：治疗反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等 本章的代表药按作用机制分三类： 1.多巴胺D2受体拮抗剂 甲氧氯普胺 2.外周性多巴胺D2受体拮抗剂 多潘立酮 3.通过乙酰胆碱起作用 西沙必利、伊托必利、莫沙必利1甲氧氯普胺结构为苯甲酰胺类似物，无局麻和抗心律失常作用 2.机制：中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具促动力和止吐作用 3.是第一个用于临床的促动力药。

4.由于多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用，故大剂量时用作止吐药用于肿瘤化疗引起的各种呕吐 5.副作用：易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠孕妇、哺乳期妇女、小儿、老年人应慎用2多潘立酮1. 结构含两个苯并咪唑-2-酮 2.作用机制：外周性多巴胺D2受体拮抗剂 3.副作用小，由于极性较大，不能透过血脑屏障，故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用 4.生物利用度低，原因是几乎全部在肝内代谢，生成N-去烃化物和羟基化物，无活性饭后服用多潘立酮，其生物利用度会增加 5.用于促进胃动力及止吐3伊托必利考点：1.结构为苯甲酰胺类似物 2.双重机制：阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性 3.副作用少 4.代谢：代谢不依赖于细胞色素P450，主要经黄素单氧化物酶途径，故不会发生药物代谢方面的相互作用 二甲氨基基团发生代谢，包括N-2去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-2氧化物形式4莫沙必利结构为苯酰胺衍生物 1.新型胃动力药，是强效、选择性5-HT4受体，无导致QT间期延长和室性心律失常作用。

2.作用特点：与多巴胺D2受体无亲和力，对肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力，故不良反应小，耐受性好 3.代谢：有活性的产物为脱4-氟苄基莫沙必利，具有5-HT3受体阻断作用止吐药可分为： 1.抗乙酰胆碱受体止吐药（伊托必利）； 2.抗多巴胺D2受体止吐药（甲氧氯普胺、多潘立酮）； 3.新型的5－HT3受体拮抗剂（词干XX司琼） 本节学习： 1.5-HT3受体拮抗剂类止吐药的词干均为“司琼” 2.共有五个代表药：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和阿扎司琼用于癌症患者因化疗或放疗引起的呕吐 3.结构均有吲哚甲酰胺或其电子等排体吲哚甲酸酯，连接的脂杂环大都较为复杂，通常接的是托品烷或类似的含氮双环 4.以昂丹司琼为重点，其它比照不同的结构和特点1昂丹司琼1.结构含吲哚环，（三个环称咔唑环） 2.咔唑环上的3位手性碳，R异构体的活性较大，使用外消旋体 3.作用特点：为强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂对其它受体无拮抗作用 4.无锥体外系的副作用，毒副作用极小2格拉司琼1、结构含苯并吡唑，含氮双环 2.最早发现拮抗5-HT3受体作用的化合物之一，对5-HT3受体的亲和力极高，是高选择性的5-HT3受体拮抗剂。

3.无锥体外系反应及过度镇静等副作用 4.代谢，主要代谢物为N-去甲基物及芳环氧化，与代谢的同工酶系抑制剂的相互作用不大3托烷司琼1.结构含吲哚环，有含氮双环 2.对外周和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作用 3.对预防癌化疗的呕吐也有高效 4.代谢：是吲哚环上5、6和7位的羟化，失活4帕洛诺司琼1.结构不含吲哚，有含氮双环2.作用特点：有止吐作用强、作用时间长、用量小、不良反应少等优点 3.代谢：代谢为N-去氧帕洛诺司琼和6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物活性降低（活性为帕洛诺司琼的1%）5阿扎司琼1结构不含吲哚，有含氮双环 2.为选择性5-HT3受体拮抗剂，对顺铂等抗癌药引起的恶心及呕吐有明显抑制作用 3.药物相互作用：与碱性注射液（如呋喃苯胺酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吡咯他尼）或鬼臼乙叉苷注射液配伍会发生浑浊或结晶析出，应避免配伍使用。