z04第四章—中枢神经系统药物.pptx

第四章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,,,,,,第一节 镇静催眠药 Sedative-Hypnotics,镇静药 可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静、安宁的药物 催眠药 能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物 两者并无明确界限，而只有量的差别 一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠镇静催眠药简介,分 类,第一代：巴比妥类 苯巴比妥、硫喷妥钠等 第二代：苯二氮䓬类(BDZ) 地西泮、奥沙西泮等 第三代：非苯二氮䓬类 唑吡坦等,一、苯二氮䓬类,代表药物： 地西泮-偶然获得的创新药物,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮䓬 地西泮 (Roche的目标化合物) (反应的主要产物无活性) (反应的副产物有活性) (结构简化产物),地西泮,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H -1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,,苯二氮䓬类结构和作用机制,结构特点： 苯二氮䓬体系-苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,作用机制 γ-氨基丁酸 A型受体 (GABAA)激动剂,,,,,,地西泮的水解特点 1, 2位的酰胺键和4 , 5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4 , 5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。

在胃酸作用下，4, 5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药因此，4, 5位间开环，不影响药物的生物利用度地西泮的体内代谢过程——代谢途径发现新药 C-3位羟基化生成替马西泮； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成奥沙西泮； 替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床奥沙西泮oxazepam,替马西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,,,,地西泮的合成路线,,地西泮的优化改造,,,,,,,,,前药,长效，有时造成宿醉,,苯二氮䓬类药物的构效关系,,以长链烃基取代，可延长作用时间；1,2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性降低4,5位双键饱和后体外活性降低，体内活性不变；骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2’位引入吸电子基团，如F，可明显增强活性7位引入吸电子基团，如NO2，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。

佐匹克隆 zopiclone 第一个非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药”,,,,二、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂,唑吡坦 zolpidem 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,结构特点 环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物 5位被双取代,三、巴比妥类药物,三、巴比妥类药物,理化性质 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡,,巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺,理化性质 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐三、巴比妥类药物,理化性质 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解三、巴比妥类药物,,巴比妥类药物的作用机制,γ-氨基丁酸 A型受体 (GABAA)激动剂 巴比妥类与BDZ的结合位置不同 临床应用： 治疗癫痫 麻醉药 催眠药,,,,,,巴比妥类药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性，活性与两个取代基碳原子总数密切相关： 总数为4 ，出现镇静催眠作用； 总数为7-8，作用最强； 超过10，产生惊厥的毒副作用,,临床常用的巴比妥类药物,,,,,,,,,巴比妥,苯巴比妥,异戊巴比妥,环己巴比妥,司可巴比妥,戊巴比妥,海索比妥,硫喷妥钠,长时效,中时效,超短时效,短时效,,作用强弱和快慢----药物的理化性质 解离常数 只有分子态药物才能穿过血脑屏障，发挥药效。

pKa越大，在体内解离越少，显效时间越快巴比妥类药物的构效关系,,巴比妥类药物的构效关系,作用强弱和快慢----药物的理化性质 脂水分配系数 5位取代碳原子数目增加，脂溶性增加，作用增强 脂溶性过大，会分布于脂肪、肌肉组织，作用时间缩短 例如：海索比妥、硫喷妥钠起效快、作用强，但作用时间短作用时间长短----药物的体内代谢速度 5位取代基的氧化反应 脱硫、脱甲基反应,巴比妥类药物的构效关系,,先引入大基团，再引入小基团,巴比妥类药物的合成通法,,,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,癫痫,一种阵发性的暂时的大脑功能失调综合症 机制 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散 特点 突发性、暂时性和反复发作 发病率较高(5 ‰) 仅次于脑卒中的第二大常见中枢神经系统疾病,癫痫的分类,大发作(全身性发作) 突然意识丧失，继之先强直后阵挛性痉挛 小发作 失神性发作(1 min) 癫痫持续状态 持续超过30分钟(危及生命),抗癫痫药物分类,根据化学结构分为： 酰脲类 苯二氮䓬类 二苯并氮杂䓬类 GABA衍生物 脂肪羧酸类 其他类,,一、酰脲类,,巴比妥类,乙内酰脲类,丁二酰亚胺类,噁唑烷酮类,一、酰脲类——①巴比妥类,苯巴比妥 治疗癫痫大发作和局限性发作的重要药物 甲苯比妥 亲脂性增加、作用时间延长 扑米酮 对大发作和精神运动性发作疗效较好，对局限性发作也有一定疗效。

前药 在体内代谢成为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺,,苯妥英钠 治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效 机理：阻断Na+通道 治疗指数低，毒性大，致畸 代谢特点“饱和动力学” 肝酶的强诱导剂 乙苯妥英 作用弱，毒性很小 磷苯妥英 水溶性前药,,一、酰脲类——②乙内酰脲类,,苯妥英钠,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 5,5-diphenyl-2,4- imidazolidinedione sodium,,一、酰脲类—③噁唑烷酮类,三甲双酮 治疗癫痫失神性发作有显著疗效 对大发作无效且能诱发或增大发作次数 代谢物二甲双酮仍具有活性 对造血系统毒性大，现已少用,一、酰脲类—④丁二酰亚胺类,乙琥胺 失神性发作的首选药，也用于小发作，对大发作效果不佳 机理：阻断Ca2+通道 甲琥胺 毒性大，较少使用 苯琥胺 与乙琥胺类似，但作用较弱二、苯二氮䓬类,镇静催眠药，也用于治疗癫痫 常用药物：地西泮、氯硝西泮、氯巴占等 多用于长期治疗癫痫 静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药,,三、二苯并氮杂䓬类,卡马西平 治疗其它药物难以控制的各类癫痫，精神运动性发作的首选药但对失神性发作无效 奥卡西平 作用与卡马西平相似，毒副作用小。

设计原理 癫痫发作原因之一是GABA系统失调，尤其是含量过低 GABA被GABA转氨酶代谢失活，因此设计GABA类似物可以与GABA转氨酶结合，抑制其活性；也可直接模拟GABA，与受体结合而发挥作用四、GABA衍生物,四、GABA衍生物,,,,普洛加胺 γ-氨基丁酰胺的前体药物 设计二苯甲叉基侧链可以增加亲脂性 加巴喷丁 对大发作、部分性发作有效，通常与其它药物联用且无相加副作用 氨己烯酸 GABA转氨酶不可逆抑制剂 安全性高，用于严重癫痫患儿,,五、脂肪羧酸类,丙戊酸钠 广谱，适用于各类发作，尤其对小发作疗效好 机制：尚不完全清楚，可能通过增加脑内的GABA浓度发挥作用 丙戊酰胺 与适应症丙戊酸钠类似，但作用强度更大总结,合理用药 癫痫大发作、局限性发作时，首选苯妥英钠； 精神运动性发作时，首选卡马西平； 小发作时，首选乙琥胺； 癫痫持续状态时，采用地西泮 抗癫痫治疗需持续用药，不应轻易停药目前认为，至少持续3年以上无癫痫发作时，才可考虑是否可以逐渐停药停药过程中，每次只能减停一种药物，并且需要1年左右时间逐渐停用到现在为止，各种各类抗癫痫药物对认知、行为均有一定影响 例如长时间使用苯妥英钠可致智力减退，长期服用扑米酮、乙琥胺、丙戊酸等可对儿童行为及学习均产生不利影响，并可出现烦躁，注意力不集中，定向力障碍等，但绝不能因此而拒绝进行抗癫痫的药物治疗。

总结,,第三节 抗精神病药 Antipsychotics,精神失常 包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦虑 抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物，包括： 抗精神病药 治疗精神分裂症 抗抑郁药 治疗抑郁症，缓解抑郁状态 抗焦虑药 消除神经官能症的焦虑症状 抗躁狂药 改善情绪高涨、易激怒等症状,精神失常及治疗药物概述,,精神病(精神分裂症)的发病机制,,锥体外系 调控姿势反射和运动功能,锥体系 调控精神活动(认知、意识、情绪、感情),,,精神病(精神分裂症)的发病机制,精神分裂症的发病机制,机制 精神分裂症可能与患者脑内多巴胺(Dopamine, DA)功能异常有关： 多巴胺神经系统功能亢进 多巴胺过多或多巴胺受体过敏,,抗精神病药的作用机制,抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 经典抗精神病药 具有阻断DA受体作用，但必然出现运动功能障碍的锥体外系副作用(包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤 ) 非典型性抗精神病药 能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。

抗精神病药的一般特点,抗精神病药可以在不影响意识清醒的条件下，对重症精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状 用于治疗精神分裂症、器质性精神病及躁狂-抑郁症的躁狂期 具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,按化学结构分类,吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯氮䓬类 取代苯甲酰胺类,一、吩噻嗪类,发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪(非那根) 抗过敏药,氯丙嗪 Chlorpromazine,N, N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,,引起分子的不对称性 顺式：Cl与N取代基在同侧 顺式构象与多巴胺构象类似，有利于与多巴胺受体的作用 无氯取代则失去抗精神病作用,氯丙嗪2位的氯原子的作用,,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和躁狂症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副作用 以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。

氯丙嗪的临床应用,易氧化成醌类,注射液在日光作用下 变质，pH值下降 在生产中，常加入维生素C等抗氧化剂,吩噻嗪母核的不稳定性,,光化毒反应,,吩噻嗪母核的不稳定性,,吩噻嗪类药物,吩噻嗪类药物,,长效吩噻嗪类药物(前药),吩噻嗪类药物的构效关系,,,侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基其中含哌嗪侧链的作用较强侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸反应成酯后得到长效的药物 吩噻嗪类药物的构效关系,,吩噻嗪类药物的空间构象,,多巴胺受体,,对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞。