王焱林肌松药不良反应及防治.ppt

武汉大学中南医院 王焱林肌松药的不良反应及防治武汉大学中南医院武汉大学中南医院2005年莱索托首相访问麻醉科 ICU2004年温总理视察我院早期气管插管和插管技术早期气管插管和插管技术现代麻醉学的新纪元肌肉松弛药 的临床应用1942年1月23日Griffith 17(1):137-46.Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999- 2000l 789 patients who experienced immune- mediated (anaphylaxis) or nonimmune- mediated (anaphylactoid) reactions were referred to one of the 40 participating centers.l过敏反应 in 518 cases (66%) 类过敏反应 in 271 cases (34%) reactions were diagnosed, respectivelyMertes PM, Laxenaire MC, Alla F .Anesthesiology 2003; 99: 536-45 Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999- 2000l最常见的过敏反应原因： neuromuscular blocking agents (NMBAs) (n = 306, 58.2%), latex (n = 88, 16.7%), and antibiotics (n = 79, 15.1%). lRocuronium (n = 132, 43.1%) and succinylcholine (n = 69, 22.6%) were the most frequently incriminated NMBAs.Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F . Anesthesiology 2003; 99: 536-45 Anaphylactoid reactions after cisatracurium administration in six patients • six cases of anaphylactoid reaction after the administration of the muscle relaxant cisatracurium. • These incidents challenge existing views of a substantially reduced anaphylactoid potential of cisatracurium relative to other muscle relaxantsKrombach J, Hunzelmann N, Koster F,et al. Anesth Analg. 2001 Nov;93(5):1257-9.顺式阿曲库铵与过敏样反应？肌松药不良反应的临床表现 (1)l皮肤征象：皮肤搔痒，面部、颈部和躯干 部红斑，严重时呈弥漫性，并可出现荨麻 疹和粘膜水肿l循环系统： –有头晕、心悸、出汗、胸骨后压迫感 –心率增快，血压下降，有时出现心律失常甚至 心力衰竭 –还可引起冠状动脉痉挛，当有冠状动脉硬化时 ，情况更加严重琥珀胆碱引起心跳骤停• 肌肉营养不良 • 假性肥大性肌肉营养不良横纹肌溶解 高血钾BJA 1971 1982 1986Anesthesiology 1978Can J Anaesth 1984 1994 Anesth Analg 1987 1995其他不良反应肌松药不良反应的临床表现 (2)l呼吸系统：肺循环阻力增加，可出现 刺激性咳嗽、喘息继之哮喘发作、喉 头水肿、支气管痉挛和肺水肿l消化系统：可出现恶心呕吐、腹胀、 腹痛、腹泻等l术后残留肌松作用：苏醒延迟、低氧 血症、呼吸道梗阻以及心脏停搏阿曲库铵引起肝细胞膜的损害•鼠肝细胞 LDH igrovic V,et al.Anesth Analg 1986;65:1107-11 • 8-800μM Anesth Analg 1989;68:S211 • 2-2.5μM 0.3mg/Kg 10min Can J Anaesth 1989;36:262-82 • Br J Anaesth 1990;7:123-31 •丙烯酸盐(Acrylates) 核苷烷基化肌松药不良反应l组胺释放作用l对植物神经功能的干扰l残余肌松作用几种肌松药对组胺释放的影响几种肌松药对组胺释放的影响NAGUIB M, SAMARKANDI AH, BAKHAMEES HS, MAGBOUL MA,EL-BAKRY AKBR.J.ANAESTH. 1995; 75:588-592.HISTAMINE-RELEASE HAEMODYNAMIC CHANGES PRODUCED BY ROCURONIUM, VECURONIUM, MIVACURIUM, ATRACURIUM AND TUBOCURARINE. ***NAGUIB M, SAMARKANDI AH, BAKHAMEES HS, MAGBOUL MA,EL-BAKRY AK BR.J.ANAESTH. 1995; 75:588-592.阿曲库铵引起阿曲库铵引起组胺释放•支气管痉挛 Sale JP.Anaesthesia 1983;38:511-2•神经血管性水肿 Srivastara S. Br J Anaesth 1984;56:932•严重类过敏反应 Mercer JD. Anesth Intens Care 1984;262-9•血浆组织胺水平 Basta SJ,et al. Br J Anaesth 1983;55:105SA mechanism for A mechanism for rapacuroniumrapacuronium-induced -induced bronchospasmbronchospasm: : MM2 2muscarinicmuscarinic receptor antagonism receptor antagonism• •RapacuroniumRapacuronium in clinically significant doses in clinically significant doses has a higher affinity for Mhas a higher affinity for M2 2muscarinicmuscarinic receptorsreceptors• •RapacuroniumRapacuronium阻滞迷走神经节前毒覃碱阻滞迷走神经节前毒覃碱2 2受体，受体， 使乙酰胆碱释放增多，导致使乙酰胆碱释放增多，导致毒覃碱毒覃碱3 3受体介导气道受体介导气道 平滑肌收缩从而引起支气管痉挛平滑肌收缩从而引起支气管痉挛JoosteJooste E E, , KlafterKlafter F F, , HirshmanHirshman CA CA, ,et al.et al.Anesthesiology, 2003,98(4):906-11. Anesthesiology, 2003,98(4):906-11.蜡哌溴铵(rapacuronium)• 非去极化氨基甾类 • ED95 0.75mg/kg • 插管剂量 1.5mg/kg • 起效时间 60 ~ 90s • 作用时间 10 min • 支气管痉挛 21例 8例 死亡 • 2001年3月19日美国FDA禁止使用Rocuronium and anaphylaxis – a statistical challenge l多数研究认为罗库溴铵没有组胺释放作用l1999年报道1例行冠脉搭桥术患者在使用 罗库溴铵诱导后即出现心血管性虚脱（支 气管痉挛和荨麻疹）l近年来在澳大利亚已经证明罗库溴铵引起 的过敏反应呈递增趋势Laake JH, Rottingen JA.Acta Anaesthesiol Scand.2001;45(10):1196-203. FDA受理肌松药致哮喘或支气管痉挛报告组胺释放作用l组胺释放是所有肌松药共有的副作用l临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有 关的免疫调节（过敏反应）和化学调节（ 过敏样反应）l在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏 样反应发生率在1/25000至1/1000之间，其 中肌松药引起的占80%l这种严重不良反应的死亡率约为3.4～6%组胺释放作用l组胺是介导过敏或过敏样反应的主要介质l在机体大部分分布在肥大细胞内，小部分分 布于嗜碱细胞、神经元和内皮细胞内，由L- 组胺酸脱羧而成，经组胺酶和组胺N-甲基转 移酶代谢失活l正常条件下血浆半衰期大大短于1minl正常组胺水平应低于1ng/ml，超过2ng/ml必 然伴有明显的生理变化肌松药的过敏反应(免疫调 节)l肌松药的过敏反应一般属于I型（速 发型）变态反应 l约80%的患者发病时为首次使用肌松 药 l可能是由于一些化学品如清洁剂、消 毒剂和化妆品等分子特征与肌松药类 似，季铵基团是其共同组成部分 l这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发 生交叉反应 肌松药的过敏反应l约20%的患者是以前用过一种肌松药，与 其它肌松药存在交叉过敏l可以发生在某一特定类型肌松药中（氨基 甾类或苄异喹啉类），也可以发生在不同 化学结构的肌松药之间，因为过敏原可能 就是许多肌松药共有的季铵基团l过敏反应的临床表现为非特异性,包括低 血压，心动过速，支气管痉挛和皮肤征象 等Levy JH: Anesthesia Analgesia 2004; 98: 881-2过敏反应的诊断l过敏反应的诊断依赖于阳性的临 床体征和皮肤试验，以及特异性 IgE抗体（RIA）或血浆纤溶酶的升高•Kroigaard M, Garvey LH, Menne T, Husum B: British Journal of Anaesthesia 2005; 95: 468-71•Dhonneur G, Combes X, Chassard D, Merle JC: Anesthesia Analgesia 2004; 98: 986-9肌松药过敏样反应（化学调 节）l药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致非特异性组胺释放，无抗体参与l细胞脱颗粒依赖于药物的化学结构、浓度和注药 速度、病人状况以及靶器官的敏感性等l在过敏样反应发生前不需要接触该药物，第一次 注药即可发生，而且发生率高l其机制取决于肥大细胞内游离钙含量增高，钙从 肥大细胞内储存中释放或透过肥大细胞膜所致组胺释放产生的效应(1)l肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管 衰竭、支气管痉挛、血管神经性水肿或肺 水肿，常发生在麻醉诱导期l由于组胺对心脏的直接变时效应以及组胺 使肾上腺释放大量儿茶酚胺和使交感神经 兴奋，心率可增快30次/min或更多l组胺释放后，H1和H2受体激活可使全身血 管阻力降低80%，全身血压下降组胺释放产生的效应(2)l组胺既有H2受体介导的正性变力作用，又 有H1受体介导的负性变力作用，以前者占 主导，可引起一过性心排出量增多l组。