河北医大核医学讲义17放射性核素治疗的生物学基础及进展.docx

第十七章  放射性核素治疗的生物学基础及进展 治疗核医学是核医学发展的重要方向之一，在某些的疾病的治疗方面正发挥重要作用甚至具有主导地位如应用131I治疗甲状腺功能亢进症明显优于手术或其它治疗方法在肿瘤治疗方面，核素治疗主要用于较弥散分布的实体瘤，或已有全身多部位转移、不适合手术或外照射治疗的实体瘤及非实体肿瘤（如白血病)患者 第一节  放射性核素治疗的生物学基础 一、放射性核素治疗的原理利用载体或介入措施将放射性核素靶向运送到病变组织或细胞，或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物，使放射性核素与病变细胞紧密结合，辐射剂量主要集中于病灶内，发挥最大的治疗作用而对正常组织的损伤尽可能减小放射性核素衰变发出射线，射线粒子在组织中运动伴随着能量传递和电离作用一方面，直接作用于生物大分子，如核酸和蛋白质类物质，使其化学键断裂，造成分子结构和功能的改变，起到抑制或杀伤病变细胞的作用DNA是对射线最敏感的物质，DNA的断裂和合成障碍可造成细胞周期阻滞或细胞凋亡；射线的作用可引起水分子的电离和激发，形成各种活泼的自由基，如H·、OH·、H2O2、e-aq等，自由基的细胞毒性作用是内照射治疗的机理之一；由于辐射作用引起病灶局部的神经体液失调、生物膜和血管壁通透性改变、某些物质氧化形成的过氧化物是有细胞毒性的活性物质。

辐射引起的生物学效应是一物理、化学和生物学综合反应的复杂过程，其作用机理至今未完全阐明 二、放射性药物浓聚的生物学基础在核素内照射治疗中，放射性药物被病变组织细胞的摄取具有多种机制，不同的药物其机制也不同，但共同的特点是利用病变的组织或细胞具有选择性浓聚某些放射性核素或标记化合物的作用，将治疗用放射性药物带入病变组织，利用其释放出来的射线达到治疗目的一)利用器官组织的生理功能主动摄取  最有代表性的方法的是131I治疗甲亢甲状腺的功能是以无机碘和酪氨酸为原料合成甲状腺激素，甲状腺功能亢进时，摄取和浓聚碘的能力增强，因此131I之所以能治疗甲状腺功能亢进症，除了利用甲状腺摄取无机碘的正常生理功能以外，也利用甲状腺在病理状态下，功能亢进的甲状腺对无机碘异常增高的需求131I衰变时释放出的β射线射程较短，约2～3mm，基本上被甲状腺组织完全吸收，可使甲状腺组织受到β射线的集中照射，通过辐射生物效应使甲状腺细胞受到损伤与破坏，部分细胞死亡、溶解，甲状腺体积缩小，激素的合成分泌下降直至恢复正常，从而达到治疗目的，而且对甲状腺周围组织一般不产生影响功能自主性甲状腺腺瘤也具有高度摄取131I的功能而起到治疗作用。

临床上，某些分化较好的甲状腺滤泡状癌、乳头状癌及其转移灶也具有摄取碘的功能，可以利用大剂量的131I对转移病灶、手术残留灶以及复发灶进行有效去除治疗，使之形成纤维化和钙化二)利用病变细胞或组织的某些病理特性摄取  骨转移性肿瘤组织具有骨质代谢活跃的特性，因此能聚集趋骨的放射性药物89SrCl、153Sm-EDTMP等用于治疗转移性骨肿瘤及其骨痛目前研究中的一些靶向性药物则是利用病变细胞的病理生理特性将放射性药物带入靶组织如放射免疫靶向治疗是利用了肿瘤细胞上的某些抗原物质，将放射性核素标记抗该抗原的特异性抗体，进入体内后能与相应的肿瘤抗原特异性结合为基础，达到杀伤肿瘤细胞的作用；放射性核素受体靶向治疗和基因是利用了病变细胞上某些受体或基因的高表达，将放射性核素标记某些受体的配体或反义寡核苷酸，进入体内后与相应的受体或mRNA产生特异性结合，将射线带入病变细胞内达到治疗目的利用病变组织的某些病理生理特性与标记的放射性药物之间的亲和关系建立起来的靶向治疗，具有特异性强、不损害正常组织的优势，将是核素治疗的发展方向，也是分子核医学研究的重要内容之一三)影响放射性药物摄取的组织因素  无论利用何种机制，放射性药物在病灶中的浓聚，特别是在肿瘤组织中的浓聚还取决于其它因素：如血流灌注、血管外间隙的增加、静水压和毛细血管通透性改变。

恶性肿瘤的血供来自组织血管，由于肿瘤的快速生长，使作用于血管的压力增加，进而造成血供减少随肿瘤体积的增大，血流供应呈指数下降血管被压迫形成血栓阻塞，使肿瘤细胞的氧和营养供给下降，导致肿瘤细胞死亡，局部坏死，这些变化可发生于直径仅几毫米的肿瘤血流降低可从三方面影响放射性核素的治疗作用：降低病变细胞放射性药物的摄取；肿瘤细胞功能受损伤，对代谢底物的需要量下降；乏氧细胞对射线的敏感性下降 三、放射性药物的摄取和滞留用放射性核素进行内照射治疗，病灶的累积辐射剂量决定于摄取放射性药物的多少和放射性药物在病灶停留时间的长短核素的物理T1/2是主要的影响因素之一，可能的情况下，应让核素的T1/2与放射性药物在体内的生物T1/2相匹配物理T1/2过短不能达到预期治疗效果，过长造成不必要的照射物理T1/2还影响剂量率，高剂量率可增加放射生物效应因血供的不均匀性，所以病灶对放射性药物的浓聚也是不均匀的如使用的放射性药物穿透力弱时，这种不均匀性更加明显，对局部的辐射剂量有一定影响任何放射性药物都可被体内的多种组织摄取，从而降低病灶的摄取例如存在正常甲状腺组织时，则分化型甲状腺癌转移灶对131I的摄取就很低利用某些药物介入可提高摄取率，这主要是利用药物改变放射性药物在病灶内的药代动力学而实现的，因部分肿瘤组织内血管缺乏肾上腺素能神经分布，可使用药物降低正常组织的血供（如肝等)，从而达到使肿瘤组织局部血流灌注增加的目的。

使用钙离子通道阻滞剂，可延长MIBG在恶性嗜铬细胞瘤内的停留时间药物介入的另一种形式是先给予化疗，抑制正常细胞的DNA合成，而又未抑制肿瘤细胞DNA的合成，这样保持了肿瘤细胞对射线的敏感性，又保护了正常细胞 四、影响治疗效应的主要因素与核素的选择选择或评价治疗用放射性核素主要根据核素和其发射射线的生物物理学特性，目前常用的几项指标为：1．LET（linear energy transfer，传能线密度)是最常用和最重要的指标其定义是指直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量，常用单位为keV.μm-1LET取决于2个因素：粒子所载能量的高低和粒子射程的长短高LET，射线的电离能力强，能有效杀伤病变细胞；低LET，则射线的电离能力弱，不能有效杀伤病变细胞α粒子和俄歇电子都是高LET射线，分别为100~200keV.μm-1和10~25keV.μm-1，而β粒子是低LET射线（<1 keV.μm-1)如使用α射线，仅需1~2个α粒子穿过细胞核，就可致死细胞，如用β射线，则需2000~3000个β粒子穿过细胞核才能致死细胞2．相对生物效应（relative biologicaleffectiveness,RBE)  常用低LET X射线或γ射线外照射为参照，测定放射性核素的生物效应，使不同核素或射线之间有可比性。

RBE主要决定于LET、肿瘤细胞生长状态和病灶大小等3．半衰期（T1/2)  放射性药物在体内的有效T1/2必须足够长，使病灶能浓聚足够的放射性药物，也使尽可能多的放射性核素在特定靶部位衰变核素的T1/2直接影响放射性药物的有效T1/2，故T1/2过短的核素不适用于靶向治疗4．作用容积（volumeof interaction)  LET仅是由粒子携带能量和组织内射程来描述射线的作用特性实际情况是核素衰变可向4π空间的任一角度发送射线，射线粒子所携带的能量肯定是释放在以最大射程为半径的球形空间内（作用容积)所以用作用容积为指标对射线的作用进行评价，或进行几种射线间的比较，这样更能反映真实情况，更能准确描述射线杀伤病变细胞的几率作用容积越小，射线杀伤病变细胞的效率越高α射线的作用容积比β射线小，假设149Tb（铽)发射的α射线的作用容积为1，则131I和153Sm发射的β射线的作用容积分别为7100和123005．肿瘤大小与核素的选择  目前临床上用于治疗的主要是发射β射线的放射性核素，对22种发射β射线的核素进行研究发现，由于β粒子的能量和射程不同，要获最佳疗效，应根据肿瘤的大小选择不同的核素。

例如小于1mm的病灶可选199Au或33P等，数厘米的病灶可选90Y或188Re等可将转移瘤的发展分为4期，不同时期选择不同的核素，以达最佳疗效1)转移中的瘤细胞都是G0期细胞，对化疗和放疗均不敏感，必须选择发射高LET、短射程的α射线或俄歇电子的核素2)血管生成前病灶，肿瘤细胞转移到一定部位并不断生长，病灶直径可达1~2mm，其分泌的生长因子还不足以刺激毛细血管的生成选择发射α射线或俄歇电子的核素，能达到控制和治疗的目的3)亚临床病灶，直径3~5mm，无症状，选择发射α或β射线的核素4)临床有明显症状的病灶，能用各种诊断手段观察到，实体瘤的中央可能有部分坏死，存在乏氧细胞，宜用手术或外放疗治疗，如内照射治疗应选择发射β射线的核素，以达到姑息治疗目的 五、常用的治疗用放射性核素根据衰变发生射线的不同，可将放射性核素分为三类第一类是α粒子发射体，α粒子射程50~90μm，约为10个细胞直径的距离α粒子在短距离内释放出巨大能量，使其在内放射治疗中有巨大的发展潜力LET 100~200keVμm-1，约为β粒子的400倍当α粒子穿过细胞核时释放能量为1.0MeV，足以在多处打断DNA用α发射体进行的细胞存活研究显示，被α射线照射后的细胞无氧耗量增加和无任何辐射损伤的修复反应。

211At（砹)和212Bi（铋)作为α射线发射体用于治疗已受到了极大的关注，半衰期分别为7.2h和60.6min211At作为元素或化学复合物，已被用于动物实验模型其它可能作为治疗使用的发射α射线的核素有223Ra（镭)和225Ac（锕)225Ac的T1/2为10天，213Bi是其子核素，所以可用于生产发生器第二类核素是可能用于治疗的发射β射线的核素，根据射线在组织内的射程可分为：短射程（<200μm)，中射程（200μm~1mm)，长射程（>1mm)其中的一些核素已被广泛用于临床，如131I、32P、89Sr、90Y等碘是用于标记有机物和生物大分子物质的首选核素，可通过体外显像测定药代动力学和在病灶内的滞留时间第三类核素通过电子俘获或内转换发射俄歇电子或内转换电子，射程多为10nm，只有当衰变位置靠近DNA时，才产生治疗作用如125I衰变位置在DNA附近比在细胞膜上杀死细胞的效率要高300倍放射性药物在细胞内的定位，是决定治疗效果的决定因素125I已被证明可用于治疗甲状腺毒症，125I-IUdR（碘苷)可通过俄歇电子打断DNA链，当125I在胞浆内衰变时，作用于DNA的能量很低，限制了治疗作用的发挥。

123I发射俄歇电子和一个能量为125~155keV的内转换电子，在约一个细胞直径范围内产生与131I相似的辐射剂量若用123I标记IUdR，杀死细胞的作用肯定如生产和价格问题解决，123I的使用可克服131I的毒性问题 六、存在的问题及可能的解决方法1．由于核素载体的特异性和结合力等问题，造成靶组织/非靶组织的比值低，如放免治疗，仅低于1%ID能达到靶组织2．常用核素多是β射线发射体，β射线是低LET，对细胞的杀伤力弱3．β射线在生物组织内的射程为1~10mm，若核素治疗主要定位于微小病灶和非实体瘤，则病灶或细胞的直径远远小于β射线的射程，所以β粒子的大量能量释放到周围正常组织，毒副作用明显，限制了核素治疗的发展和应用4．肿瘤组织中的乏氧细胞对射线敏感性低，细胞周期不同阶段的细胞对射线的敏感性不同可能的解决办法：1．改进载体的生物学性能，或研制新的载体，使其具备更理想的特异性、结合力、穿透力和运载能力（如一分子载体能运送更多的核素)2．改进标记方法，使核素与载体结合后，不改变或少改变载体的生物学特性，使核素-载体复合物在体内。