药物分析 第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析.ppt

吩噻嗪类抗精神病药物的分析 陈富超 E-mail: :350676210 湖北医药学院附属东风医院 抗精神病药(Antipsychotic drugs)又称强安定药 或神经阻滞剂(Neuroleptic)是一组用于治疗精神分 裂症及其它精神病性精神障碍的药物在通常的治疗剂量 并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神 运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为 等精神症状 目前临床常用的抗精神病药按化学结构可分为五类: （1） 吩噻嗪类是最早合成的抗精神病药物; （2） 丁酰苯类; -氟哌啶醇 （3） 硫杂蒽类; -氯普噻吨 （4） 萝芙木生物碱类仅利血平用于精神科临床; （5） 其它类常用的有氯氮平、舒必利等 premise 吩噻嗪类药物分析 含含 量量 测测 定定 鉴鉴 别别 试试 验验 有有 关关 物物 质质 结结 构构 性性 质质 Contents 结构与性质 （一）典型药物的结构 吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫 氮杂蒽母核，基本结构如下： 临床常用盐酸盐；常用的吩噻嗪类药物：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸硫利 达嗪等。

奋乃静 N S Cl CH2CH2CH2NNCH2CH2OH 癸氟奋乃静 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 硫氮杂蒽母核：具有下列性质： （1）具有多吸收峰的紫外吸收光谱特 征 （2）R取代基上N原子具有碱性 （3）环上硫原子易被氧化成亚砜和砜 （4）环上硫原子可与某些金属离子形 成有色络合物 结构与性质 1.紫外和红外吸收光谱特征鉴别 硫氮杂蒽母核共轭三环系统 紫外区三个吸收峰值205nm;254nm;300nm附近； 2.易氧化呈色：鉴别 母核中S易被氧化成亚砜、砜等不同产物，随取代基的不 同，呈色不同，可用于鉴别 3. 与金属离子络合呈色：与钯离子络合显色 药物鉴别、含量测定 硫氮杂蒽母核中未氧化的S+金属钯离子有色配位化 合物可用于鉴别、含量测定具有专属性(而氧化产物亚砜 、砜无此反应) 结构与性质 鉴别试验 化学法-生物碱沉淀剂、氧化显色等 光谱法-紫外、红外 色谱法-TLC、HPLC等 其他方法-熔点测定（物理） 1. 与生物碱沉淀剂反应 2. 试验原理：吩噻嗪类药物10位的含氮取代基具 有碱 3. 性，可与生物碱沉淀剂反应 4. 实验操作:（JP15盐酸氯丙嗪鉴别） 5. 取供试品0.1g，加水20ml使溶解，加稀 盐酸3滴与三硝基苯酚试液10ml，静置5h，生成 沉淀，滤过，沉淀用水洗涤后，用少量丙酮重结 晶，于105干燥1h，熔点为175-179。

鉴别试验-化学法 鉴别试验-化学法 2.氧化显色反应 试验原理：母核中S易被氧化成亚砜、砜等不同产 物，随取代基的不同，呈色不同 氧化剂: 硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁 药物硫酸硝酸过氧化氢 盐酸氯丙嗪显红色，渐变为淡黄色 盐酸异丙嗪 显樱桃红色，放 置后颜色渐变深 生成红色沉淀，加热即溶解， 溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色，放置 后红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色，温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀；放 置后，红色变深，加热后变黄 色 盐酸硫利达嗪显蓝色 鉴别试验-化学法 试验操作： ChP2010 盐酸氯丙嗪 取本品约10mg，加水1ml溶解后，加硝酸5滴即显红 色，渐变淡黄色 ChP2010 盐酸氯丙嗪片 取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量（约相当于盐 酸氯丙嗪50mg)，加水5ml,振摇使盐酸氯丙嗪溶解， 滤过；滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别(1)、(4)项试验 ，相同的反应 JP 15 盐酸氯丙嗪与盐酸氯丙嗪片 与三氯化铁试液 红色 鉴别试验氧化显色 3. 与钯离子配合显色反应 ChP2010 癸氟奋乃静 鉴别试验-化学法 4. 含卤素取代基的反应 5. ChP2010癸氟奋乃静 鉴别试验-化学法 5. 氯化物的鉴别反应 ChP2010附录 鉴别试验-化学法 v 红外光谱 v 紫外光谱 鉴别试验光谱法 药物溶剂 浓度 (g/ml) max (nm) A 盐酸氯丙嗪盐酸 (91000)52540.46915 306 盐酸异丙嗪盐酸 (0.1mol/L)6249883937 奋乃静无水乙醇72580.65 癸氟奋乃静乙醇10260 盐酸氟奋乃静盐酸 (91000)10255 553593 盐酸三氟拉嗪盐酸 (120)10256630 盐酸硫利达嗪乙醇8264与 315 吩噻嗪类药物紫外吸收光谱鉴别特征 鉴别试验光谱法 试验操作： ChP2010 盐酸氯丙嗪 取本品，加盐酸溶液（9 1 0 0 0 ) 制成每l mL 中含 5g的溶液，照紫外可见分光光度法（附录IV A)测定 ，在254nm与3 0 6 n m的波长处有最大吸收，在2 5 4 n m的波长处吸光度约为0 . 46。

ChP2010 奋乃静 取本品， 加甲醇溶解并稀释制成每lml中含10g的溶 液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A)测定，在 258nm与313nm的波长处有最大吸收，在313nm与 258nm处的吸光度比值应为0.1 2 0.13 鉴别试验光谱法 鉴别试验色谱法 v TLC USP32-NF27奋乃静注射液 薄层板：硅胶 254 (20cm20cm) 展开剂：丙酮-氨水（200:1） 显色剂：碘铂酸钾试液 供试品溶液主斑点与对照品溶液主斑点的Rf 值 应一致 鉴别试验色谱法 ChP2010盐酸氯丙嗪片 有关物质检查氯丙嗪 盐酸异丙嗪合成工艺 有关物质检查氯丙嗪 ChP2010盐酸氯丙嗪 有关物质检查氯丙嗪 ChP2010盐酸氯丙嗪片 采用滤过法排除了片剂辅料的干扰 取消了对杂质总量的控制 有关物质检查氯丙嗪 ChP2010盐酸氯丙嗪注射液 与盐酸氯丙嗪片相比，允许有一个杂质大于0.5% ，但应小于5%，减弱了对单个杂质的控制 ChP2010-HPLC EP7-HPLC USP-NF27-TLC JP15-无 盐酸氯丙嗪有关物质检查 有关物质检查奋乃静 含 量 测 定 酸碱滴定 分光光度法 液质联用 非水溶液滴定 乙醇-水中NaOH滴定 直接分光光度法 提取后分光光度法 液相色谱质谱联用技术 导数分光光度法 液相色谱法 反相高效液相色谱法 离子对高效液相色谱法 比色法 非水溶液滴定法 v 原理 一般方法 冰醋酸作为溶剂，若滴定氢卤酸盐，则加5%醋酸汞的冰醋酸溶 液，用高氯酸(0.1mol/L)滴定，并用空白试验校正。

问题讨论 适用范围：Kb10-8的有机碱盐 酸根影响：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 滴定剂稳定性：温度、贮藏条件都有影响 终点指示方法：结晶紫指示剂，电位法 非水溶液滴定法 ChP2010盐酸氯丙嗪的含量测定方法： 取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10ml与醋 酐30ml，振摇溶解后，加醋酸汞试液5ml与橙黄 指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定， 至溶液显玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验 校正每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 35.53mg 的C17H19ClN2S.HCl 分光光度法 直接分光光度法 ChP2010盐酸氯丙嗪片的含量测定方法： 避光操作取本品10片，除去糖衣后，精密称定， 研细，精密称取适量(约相当于盐酸氯丙嗪10mg)，置 100ml 量瓶中，加盐酸溶液(91000)70ml ，振摇使盐 酸氯丙嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密 量取续滤液5ml ，置100ml 量瓶中，溶剂稀释至刻度， 摇匀，照分光光度法(附录A)，在254nm 的波长处测 定吸收度，按C17H19ClN2S.HCl的吸收系数（ ）为 915 计算，即得。

钯离子比色法 v吩噻嗪类药物在pH20.1的缓冲液中，与钯离 子(Pd2+)形成红色配合物，在500nm波长附 近具有最大吸收，故可以采用比色法测定其含量 由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合显色， 消除了药物中氧化物对测定的干扰 v比色液的浓度：50-250g/ml v比色液稳定时间：10min，2h v应用：USP32-NF27 盐酸异丙嗪片的含量测 定 USP32-NF27盐酸异丙嗪片的含量测定 Assay Buffered palladium chloride solutionTransfer500mgofpalladium chloridetoa250-mLbeaker,add5mLofhydrochloricacid,andwarmon asteambath.Add200mLofhotwaterinsmallquantitieswhilestirring untilsolutioniscomplete.Cool,dilutewithwaterto500mL,andmix. Transfer25mLofthissolutiontoa500-mLvolumetricflask.Add50mL of1Nsodiumacetateand48mLof1Nhydrochloricacid,dilutewith watertovolume,andmix. Standard preparationTransferabout31mgofUSP Promethazine Hydrochloride RS,accuratelyweighed,toalow-actinic250-mLvolumetric flask.Dissolvein0.1Nhydrochloricacid,dilutewith0.1Nhydrochloric acidtovolume,andmix. http:/ Assay preparationWeighandfinelypowdernotfewerthan20Tablets.Transferan accuratelyweighedportionofthepowder,equivalenttoabout6.25mgof promethazinehydrochloride,toalow-actinic125-mLseparator.Add20mLof saturatedpotassiumchloridesolution,10mLof1Nsodiumhydroxide,and10mL ofmethanol,andextractthepromethazinewiththree20-mLportionsofn-heptane. Filtertheheptaneextractsthroughanhydroussodiumsulfateandcollectthemina low-actinic125-mLseparator.Extractthepromethazinefromthen-heptanesolution withthree15-mLportionsof0.1Nhydrochloricacid,collecttheacidextractsina low-actinic50-mLvolumetricflask,dilutewith0.1Nhydrochloricacidtovolume, andmix. ProcedureIntoseparatetesttubes,pipet2-mLportionsoftheStandard preparation,theAssay preparation,and0.1Nhydrochloricacidtoprovideablank. Add3.0mLofBuffered palladium chloride solutiontoeachtube,andmix. Concomitantlydeterminetheabsorbancesofthesolutionsatthewavelengthof maximumabsorbanceatabout470nm,usingasuitablespectrophotometer,and usingthe。