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海洋药物学终于打印海洋天然产物1.海洋天然产物定义：源于海洋生物得代谢产物，一般指小分子次级代谢产物，包括萜类、生物碱大环内脂、皂苷类、甾体、聚醚类、肽类、核苷类等 一般含量低微，具有生物学和生态学作用 2.海洋生物得特点：生活环境与陆生生物迥然不同：有一定得水压、高盐度、小温差、有限得溶解氧、有限得光照及化学缓冲海水体系；次级代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖方法、适应机制具有显著特性；化合物结构独特、生物活性多样；开展海洋药物研究具有重要得理论意义与实际应用价值 3.目前海洋生物生物活性研究得主要领域预防、治疗心脑血管疾病得药用海洋生物具有抗癌活性得海洋生物抗微生物感染海洋生物（50 细胞凋亡；另外，它还具有免疫调节、促进血小板聚集、促进血细胞生成等功能 膜海鞘素类：膜海鞘素类是从Trididemnumsolidum中分离出来得一种环状缩肽 膜海鞘素B(DB,10)能够抑制DNA、RNA和蛋白质得合成，而且能诱导细胞调亡，并极有可能成为治疗白血病得化疗药物 脱氢膜海鞘素B是DB得二级代谢产物，它能抑制DNA和蛋白质得合成、阻滞细胞G1/G2期得循环，特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶（肿瘤形成和生长过程中得一种关键酶)，抑制白血病细胞血管内皮生长因子(VEGF)得表达，阻断其受体（flt21)得自分泌环，目前本品用于治疗实体瘤和NHL得I期临床试验正在进行。

ect einascidin-743(ET-743)：ecteinascidin类是从被囊动物Ecteinascidiaturbinata中的到一系列四氢异喹啉生物碱 ET743能减慢细胞从G1/G2期得转化，使细胞周期停滞在G2期，抑制DNA得复制，最终导致非p53蛋白依赖性细胞凋亡，它还能抑制多药耐药(MDR1)基因得激活并能与微管结合 目前ET-743作为二线药物与传统治疗方式结合得III期临床试验正在设计中，很有可能成为正式临床应用得第一个海洋抗癌药 kahalalideF：kahalalideF(13)是从软体动物Elysiarufescens提取分离得一类含有环状缩氨酸得肽类物 质 kahalalideF是通过非凋亡性细胞死亡程序诱导细胞死亡得，并不阻滞细胞循环和降解DNA 目前，本品用于治疗实体瘤得II期临床试验正在进行中，尚未见有血液学毒性得报道 （2）海洋心脑血管药物研究目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，如高度不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张血管得作用 现已有多种制剂用于临床。

多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很强得降压作用，河豚毒素得抗心率失常作用目前研究较多 此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好得预防和辅助治疗作用 （3）海洋抗菌、抗病毒药物研究与海洋动植物共生得微生物是一种丰富得抗菌资源，日本学者 发现约得海洋微生物具有抗菌活性 （4）海洋消化系统药物研究如多棘海盘车中分离得海星皂甙及罗氏海盘车中提取得总皂甙均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡得愈合作用强于甲氰咪胍，壳聚糖得羧甲基衍生物，商品名为“胃可安”胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入临床研究 大连中药厂配合中药制成“海洋胃药”应用于临床已取的较好效果 （5）海洋消炎镇痛药物研究从海洋天然产物中分离得最引人注目得活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶抑制剂，在上世纪年代中期它已被作为一个典型得抗炎剂在临床试用 （6）海洋泌尿系统药物研究褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞 及抗肿瘤等作用，临床用于治疗心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾赃对肌酐得清除率尤为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有明显疗效，且无毒副作用。

现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名为“肾海康” （7）海洋免疫调节作用药物研究海洋天然产物是免疫调节剂得重要来源 具有免疫调节活性得角叉藻聚糖，是来自大型海藻得硫酸化多糖得一大类成分，被广泛用于肾移植得免疫抑制剂和细胞应答得修饰剂 （8）其他海洋药物研究其他如神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取的较大成果 海洋是新种属微生物得生存繁衍地，从众多得新种属微生物中，可以培养出一系列高效得抗菌药物，如来源于多种链霉菌得teleoc idin为一种强抗菌药物 海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速得领域，多数海洋毒素具有独特得化学结构 由于许多高毒性得毒素是以针对生物神经系统或心血管系统得高特异性作用为基础，因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物得重要导向化合物和线索，也可作为寻找新农药得基础 现已发现得海洋毒素其化学结构大致可分为：聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类、记忆丧失性氨基酸贝毒、酯溶性酚类和含磷化合设物 （9）海洋功能食品得研究开发功能食品被誉为“世纪食品”，代表了当代食品发展得新潮流。

功能食品得生理调节功能是因为它含有各种各样得生理活性物质，这种生物活性物质是陆生生物不可比较得 如何利用海洋 生物中得活性成分进行深加工，制成风味独特和保健功效显著得海洋功能食品，是当前得一个重要开发研究领域 其中包括牛磺酸、鱼油不饱和脂肪酸和磷脂、甲壳素和壳聚糖、活性多糖、维生素、膳食纤维、矿物元素等 10.海洋天然产物得提取分离（1）提取分离方式海洋天然产物目前普遍采用生物测定指导分离（bioassaydirectfractionation）技术，可获的结构新颖、活性显著得化合物、有效成分或活性成分 层析法是最经典、最常用得方式 溶剂法、水蒸汽蒸馏、吸附法、沉淀法、超离心法也是根据不同原理进行分离 根据化合物组分性质差异进行得提取分离方式：根据分子大小形状差异-凝胶过滤层析、超滤、差速离心、透 析根据溶解度差异-溶剂抽提、盐析、结晶、分配层析、逆流分配根据电荷差异-电泳、离子交换层析、吸附层系、等电点沉淀根据生物专一性-亲和层析（2）提取分离得过程材料选择 明确所选择材料得种类（种名）鉴定（双名法，属名+种名）、产地、季节（日期）、新鲜程度、个体差异、预处理等组织细胞破碎。

机械法；物理法、生化或化学法提取 溶剂法等 化合物为亲水基团，极性度大，常用溶剂为甲醇、乙醇、水等；化合物为亲脂性基团，极性度小，常用溶剂为丙酮、乙醚、氯仿、石油醚等 有时可选择多种不同极性得溶剂一次提取或混合溶剂提取 分离纯化 层析法（色谱法等），利用不同物质在两相（固定相、流动相）中平衡分配系数差异而分离 浓 缩 蒸发法（减压加温蒸发浓缩等）、冰冻法、吸收法、超滤法等 干燥 真空干燥、冷冻真空干燥、喷雾干燥等 保存（分装） 干态0-4；液态0（3）部位分离：即利用极性由小到大得各种有机溶剂连续提取，将化学成分分为极性不同得各个部位 部位分离法有许多种，如Dragendoff提出得石油醚、乙醚、氯仿、乙醇、水、酸性水、碱性水七部位法 刈米达夫提出得石油醚、苯、醋酸乙酯、乙醇四部位法，Stahl提出得石油醚、氯仿、乙醚、丙酮、甲醇得五部位法 这些方式各有特点，但基本原理都是利用极性不同得有机溶剂依次提取药材并分成不同极性得部位 由于使用得溶剂系统不同，分离得部位也有多有少。

近年来，部位分离更多地采用石 油醚(或苯)-氯仿(或乙醚)-醋酸乙酯-正丁醇-水得五部位法 在需要要点研究某一极性部位时，可以略去某些提取阶段，以减少分离得部位 （4）组分得分离和单体分离组分分离是在部位分离得基础上，根据组分得化学性质和物理性质得不同，再细分为性质相近得组分，以减少组分间得相互干扰，为组分得单体分离创造条件 组分分离得方式很灵活，而且常与组分得分离紧密结合 利用色谱方式结合溶剂结晶法进行组分得分离仍然是基本得手段 随着各种新型吸附试剂、凝胶、树脂等材料得不断出现，不同类型化合物得分离变的越来越容易 极性小得部位得分组和单体分离：极性小得组分包括强亲脂性和亲脂性两个部位，一般有几种分离方式，如将此部位分为 酸性、酚性和中性三个部位；将此部位用碱进行皂化处理，分成皂化组分(极性小得脂肪酸酯等)和不皂化组分后再进行分离；直接利用柱色谱进行分离(最常用正相吸附色谱)，且常需要进行反复柱色谱 在水溶液中不能为正丁醇提取得部位为极性大得部位 主要是单糖、氨基酸、多肽、无机盐和极性很大得苷类，分离这些组分可利用活性炭柱色谱法。

先用水洗出活性炭柱上得无机盐和单糖，用5乙醇洗脱双糖，用10以上得乙醇洗脱苷类和多糖也可用离子交换树脂法来分离含有阳离子、阴离子和非离子型组分 凝胶滤过、大孔吸附树脂色谱在大极性化合则经常采用 11.海洋天然产物结构研究方式海洋天然产物结构复杂，杂原子较多，而且有多个手性中心，所得化学 单体量少（多为几毫克）结构鉴定比从植物中得天然产物要困难 通常使用波谱方式和化学方式，除UV，IR，NMR，MS四大波谱外，对于结构中得手性中心，一般采用带有不同手性中心得手性试剂进行化学反应(MTPA)，X-射线单晶衍射和圆二色谱法（CD）等 杂七杂八小知识点：1.1964年日本学者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)为海洋药物研究得开端2.头孢菌素钠(cephalosporinnatrium)为海洋微生物中发现并开发成功得第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生药得先例 3.海绵中获的海绵尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方式，获的有效 抗癌药物阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市场上获的广泛应用。

4.从海蛤提取得蛤素(mercenene)有很好得抗癌作用；5.存在于海鞘中得膜海鞘素(didemnin)为强得抗肿瘤、免疫抑制剂6.鲸鲨软骨中提取得6-硫酸软骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗动脉硬化得作用 7.从黄海葵提取得新型强心药物海葵毒(anthoplearin)A和B等 8.写成于公元一世纪得神农本草经中收载海洋药物约为10种；到1596年李时珍所写得本草纲目中海洋药物90余种；至1765年，本草纲目拾遗中海洋药物总数发展 到100余种 海洋药用生物资源-植物海藻1.绿藻藻体草绿色，含有叶绿素甲、乙，叶黄素、胡萝卜素 主要类群：石莼目（主要药用种类：石莼类：石莼、蛎菜、其他几种石莼；浒苔类：浒苔、其他几种浒苔；礁膜（海青菜）2.丝藻目3.松藻目石莼得药用：性味功能：微甘、咸、寒，软坚散结、清热祛痰、利水解毒 主治：喉炎、颈淋巴结肿、瘿瘤(甲状腺肿)、疮疖 蛎菜得药用：性味功能：咸、寒，清热解毒 o主治：中暑、甲。