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第六章第六章￿￿￿￿￿￿￿￿激素及其作用机制激素及其作用机制•第一节￿￿￿￿￿概述•第二节￿￿￿￿￿主要激素•第三节￿￿￿￿￿激素作用机制1激素及其作用机制第一第一节、概述、概述•一、概念•激素是生物体内特定激素是生物体内特定细胞胞产生的的生的的对某些靶某些靶细胞具有特殊刺激作用的微量化学信息分子胞具有特殊刺激作用的微量化学信息分子•在机体的代在机体的代谢过程或生理程或生理过程起程起调控作用控作用2激素及其作用机制•1．．可可调控控性性激激素素的的分分泌泌和和自自我我合合成成都都受受集集体体内内环境境和外部和外部环境的影响境的影响•2．．作作用用特特异异性性激激素素作作用用于于特特定定的的组织，，并并使使其其产生生特有的生理效特有的生理效应•3．．作作用用通通过中中间介介质激激素素通通过一一系系列列生生化化反反应及及相相关分子的介关分子的介导来来实现生理效生理效应•4．．作作用用的的高高效效率率性性因因为激激素素的的特特异异性性和和高高亲和和力力，，以以及及级联放放大大的的作作用用机机制制，，所所以以微微量量的的激激素素就就能能使使靶靶组织产生很大的生理效生很大的生理效应•5．．脱脱敏敏现象象。

激激素素长时间作作用用时，，靶靶细胞胞会会产生生一一种种降低其降低其应答答强度的度的倾向•￿￿￿￿￿￿在医在医疗上，激素也是一上，激素也是一类重要重要药物二、激素具有以下几个特点：二、激素具有以下几个特点：3激素及其作用机制三、激素的分三、激素的分类•在在生生物物激激素素中中，，动物物激激素素最最为重重要要植植物物激激素素主要主要为植物生植物生长调节剂•根根据据激激素素的的化化学学结构构和和调控控功功能能，，一一般般可可以以分分为三三类￿ ￿•（（1））含含氮氮激激素素包包括括蛋蛋白白质激激素素、、多多肽激激素素、、氨基酸衍生物激素等氨基酸衍生物激素等•（（2））类固固醇醇激激素素性性腺腺和和肾上上腺腺皮皮质分分泌泌的的激激素大多数是素大多数是类固醇激素固醇激素•（（3））脂脂肪肪酸酸衍衍生生物物激激素素主主要要由由生生殖殖系系统及及其其它它组织分泌分泌产生4激素及其作用机制四、主要激素四、主要激素￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿•（一）、含氮激素（一）、含氮激素•￿￿￿￿￿￿1．氨基酸衍生物激素．氨基酸衍生物激素•￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿主要有甲状腺激素和主要有甲状腺激素和肾上上•￿￿￿￿￿￿腺激素两大腺激素两大类。

•￿￿￿￿￿￿2．．肾上腺素上腺素•￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿主要有主要有肾上腺素和去甲上腺素和去甲肾•￿￿￿￿￿￿上腺素两大上腺素两大类5激素及其作用机制（二）、多（二）、多肽及蛋白及蛋白质激素激素•￿由由脑垂体、下丘垂体、下丘脑、胰腺、甲状旁腺、胃、胰腺、甲状旁腺、胃肠粘粘膜以及胸腺等分泌的激素属于多膜以及胸腺等分泌的激素属于多肽或蛋白或蛋白质激激素•这些激素具有各种各些激素具有各种各样的功能其中的功能其中脑垂体垂体调节着全身各种内分泌腺，是各种内分泌腺的推着全身各种内分泌腺，是各种内分泌腺的推动者6激素及其作用机制（三）、（三）、类固醇激素固醇激素•类固醇激素是一固醇激素是一类脂溶性激素，它脂溶性激素，它们在在结构上构上都是都是环戊戊烷多多氢菲衍生物菲衍生物•脊椎脊椎动物的物的类固醇激素可分固醇激素可分为肾上腺皮上腺皮质激素激素和性激素两和性激素两类7激素及其作用机制第二第二节￿￿￿￿激素作用机制激素作用机制•一、受体一、受体•二、二、细胞膜受体作用机制胞膜受体作用机制•三、三、细胞内受体作用机制胞内受体作用机制8激素及其作用机制一、受体一、受体•1．概念．概念•受体（受体（receptor））是一是一类能能够识别有生物活性的化学信号物有生物活性的化学信号物质，，并特异性地与之并特异性地与之结合，从而引起合，从而引起细胞一系列生物化学反胞一系列生物化学反应，最，最终导致致细胞胞产生特定的生物学效生特定的生物学效应的生物大分子。

的生物大分子•配体（配体（effector））是与受体特异性是与受体特异性识别并并结合的生物活性化学物合的生物活性化学物质￿•效效应器是配体与受体器是配体与受体结合后引合后引发机体机体细胞胞产生生物学效生生物学效应的特定的特定结构￿ ￿9激素及其作用机制2．受体受体类型型•按受体存在的部位不同可分按受体存在的部位不同可分为：：质膜受体与胞内受体膜受体与胞内受体•质膜受体：膜受体：按机制不同，分按机制不同，分别有通道性受体、催化性受体、有通道性受体、催化性受体、G蛋蛋白偶白偶联受体等•胞内受体：胞内受体：固醇固醇类激素与少数含氮激素（如甲状腺素）的受体位激素与少数含氮激素（如甲状腺素）的受体位于胞内，根据受体存在位置的不同，分于胞内，根据受体存在位置的不同，分为胞胞质受体受体￿ ￿与核内受体与核内受体￿ ￿10激素及其作用机制（一）（一）质膜受体膜受体1 1．通道性受体．通道性受体￿ ￿￿ ￿￿ ￿￿ ￿￿ ￿￿ ￿通通 道道 性性 受受 体体 （（ channnel-linked receptor））是是受受神神经经递递质质调调节节的的离离子子通通道道当当神神经递质与与之之结合合后后，，通通道道就就打打开开或或关关闭，，通通过改改变质膜膜的的通通透透性性，，控控制制离离子子的的进出出，，反反应快，主要在神快，主要在神经冲冲动的快速的快速传递中起作用。

中起作用￿ ￿￿ ￿￿ ￿￿ ￿￿ ￿可可分分为两两类：：一一类为配配体体门控控离离子子通通道道，，有有烟烟碱碱型型乙乙酰胆胆碱碱受受体体、、γ-γ-氨氨基基丁丁酸酸受受体体、、甘甘氨氨酸酸受受体体、、谷谷氨氨酸酸受受体体等等另另一一类为电压门控控离离子子通通道道，，随随着着电流流的的改改变而而改改变，，导致致离离子子跨膜流跨膜流动，，产生生理效生生理效应11激素及其作用机制2 2．．￿ ￿G蛋白偶蛋白偶联受体受体 •G蛋蛋 白白 偶偶 联 受受 体体 （（ G￿G￿protein-linked￿protein-linked￿receptorreceptor））是是研研究究的的最最为广广泛泛深深入入的的一一类膜膜受受体体它在它在调节代代谢、、传递激素信息上具有特殊地位激素信息上具有特殊地位•作作用用模模式式：：跨跨膜膜受受体体与与激激素素结合合，，导致致受受体体变构构；；变构构受受体体在在胞胞浆侧与与G蛋蛋白白集集合合，，改改变质膜膜上上酶的的活活性性；；改改变活活性性的的酶可可催催化化第第二二信信使使的的产生生或或减减少少；；第第二二信信使使作作用用与与特特定定蛋蛋白白，，通通过特特定定蛋蛋白白引引发特定的生物学效特定的生物学效应。

•这是一系列是一系列连续的的过程12激素及其作用机制G蛋白蛋白•G蛋蛋白白称称为鸟苷苷酸酸结合合蛋蛋白白，，是是一一个个界界面面蛋蛋白白，，处于于细胞胞膜膜内内侧，，包包括括α、、β、、γ三三个个亚基基它它在在整整个个信信息息传递过程程中中作作为中中间接接受受体体，，传递受受体体与效与效应器之器之间的信息•非非活活性性状状态的的G蛋蛋白白是是异异源源三三聚聚体体复复合合物物，，￿ ￿GDP结合合在在α亚基基上上，，为G-GDP型型，，当当G蛋蛋白白被被活活化化时，，GDP在在三三聚聚体体上上被被GTP替替代代，，导致致三三聚聚体体分分离离，，为G-GTP型型，，β、、γ二二个个亚基基脱脱落落，，其其中中α亚基基携携带GTP离离开开，，即即Gα-GTP活活化化环化化酶，，但但G-GTP型型蛋蛋白白只只有有瞬瞬间活活性性，，￿ ￿GTP在在适适当当的的条条件件下下水水解解，，三三聚聚体体重重新新聚聚合合并并携携带GDP，，以以无无活活状状态存存在在随随着着激激素素量量的的变化化，，这种种GTP-GDP交交换的反的反应速度随之速度随之变化13激素及其作用机制3 3．．催化性受体催化性受体￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿催化性受体（催化性受体（catalytic receptor）本身是一种具有跨膜）本身是一种具有跨膜结结构构的的酶酶蛋白蛋白 。

其胞外域与配体其胞外域与配体结合而被激活，胞合而被激活，胞浆面的部分在激活面的部分在激活后都具有酪氨酸激后都具有酪氨酸激酶的活性，通的活性，通过激激酶反反应将胞外信号将胞外信号传至胞内至胞内￿ ￿14激素及其作用机制酪氨酸激酪氨酸激酶受体受体•￿只能将只能将ATP上的上的γ为磷酸根磷酸根转移到靶蛋白的酪氨酸残基上移到靶蛋白的酪氨酸残基上进行磷行磷酸化，从而改酸化，从而改变靶蛋白的构象与功能靶蛋白的构象与功能这种受体自身的磷酸化能种受体自身的磷酸化能在激素解离之后也仍具有活性在激素解离之后也仍具有活性•具有酪氨酸激具有酪氨酸激酶活性的催化性受体有胰活性的催化性受体有胰岛素受体、生素受体、生长因子受体因子受体及一些癌基因的表达及一些癌基因的表达产物15激素及其作用机制丝氨酸氨酸-苏氨酸激氨酸激酶受体受体 只只能能将将ATP上上的的γ为磷磷酸酸根根转移移到到靶靶蛋蛋白白或或靶靶酶分分子子的的Ser/Thr残残基基上上受受体体鸟苷苷酸酸系系统中中依依赖于于cGMP的的蛋蛋白白激激酶属属于于这类激激酶受受体体，，此此系系统以以cGMP为第第二二信信使使，，但但是是不不需需要要G蛋蛋白白，，受受体体与与效效应器器合合为一一体体。

当当配配体体与与受受体体结合合后后，，位位于于胞胞浆侧的的鸟苷苷酸酸环化化酶（（GC））被被激激活活，，催催化化生生成成cGMP，，cGMP作作为第第二二信信使使激激活活依依赖于它的于它的PKG，从而，从而导致一系列的特殊的生物学效致一系列的特殊的生物学效应16激素及其作用机制( (二二) )胞内受体胞内受体•具具有有三三个个功功能能域域：：N端端的的可可变域域，，具具有有一一个个非非激激素素依依赖的的组成成性性转录激激活活结构构，，可可决决定定启启动子子专一一性性和和细胞胞专一一性性；；DNA结合合域域，，内内含含核核定定位位序序列列或或激激素素应答答组分分，，富富含含Cys，，还有有两两个个锌指指结构构，，此此区区域域有有较高高的的同同源源性性，，约60%-60%-95%95%；；激激素素结合合区区，，位位于于C端端，，能能够结合合激激素素并并活化受体活化受体•配配体体与与受受体体结合合后后引引起起其其构构象象变化化，，增增加加与与DNA的的亲和和力力，，最最终起起调节基基因因转录活活性性的的作作用，引起用，引起长期的期的细胞效胞效应17激素及其作用机制二、二、细胞膜受体作用机制胞膜受体作用机制•水水溶溶性性激激素素不不能能自自由由通通过细胞胞膜膜，，当当它它们与与靶靶细胞胞膜膜上上相相应的的受受体体结合合后后，，激激活活定定位位在在细胞胞膜膜上上的的酶，，一一方方面面被被激激活活的的酶可可直直接接引引发细胞胞产生生特特定定的的生生理理效效应；；另另一一方方面面，，通通过诱导小小分分子子物物质的的合合成成，，即即第第二二信信使使，，代代替替激激素素引引发特特定定的的生生理理效效应。

目目前前，，已已发现的的第第二二信信使使有有：：cAMP，，cGMP，，IP3，，Ca2+，，DAG，，神神经酰胺，花生四胺，花生四烯酸，酸，NO等18激素及其作用机制（一）第二信使作用途径（一）第二信使作用途径•目前大多数的蛋白目前大多数的蛋白质、多、多肽类激素都是通激素都是通过第二信使第二信使级联放大作放大作用用产生生物学效生生物学效应的根据第二信使的不同，主要以腺苷酸的根据第二信使的不同，主要以腺苷酸环化化酶途径和磷脂途径和磷脂酰肌醇途径两种肌醇途径两种为主•￿第二信使第二信使联合体的信息合体的信息传递模式：模式：￿￿￿￿￿第一信使第一信使→受体受体→换能器能器→放大器放大器→磷酸化的前体磷酸化的前体→第二信使第二信使→内部效内部效应器器→细胞反胞反应19激素及其作用机制1．腺苷酸．腺苷酸环化化酶系系统•此此类模式受体模式受体调节系系统由三部分由三部分组成：成：￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿受体、受体、G蛋白、腺苷酸蛋白、腺苷酸环化化酶￿￿￿￿当激素在膜外与受体当激素在膜外与受体结合，通合，通过G蛋白的蛋白的转导作用，改作用，改变腺苷酸腺苷酸环化化酶的活的活性，从而性，从而调节cAMP的生成。

的生成•G蛋白根据其活性的不同分蛋白根据其活性的不同分为Gs和和Gi，，前者前者为激激动性性G蛋白，能激活腺苷酸蛋白，能激活腺苷酸环化化酶，后者，后者为抑制性抑制性G蛋白，抑制腺苷酸蛋白，抑制腺苷酸环化化酶的活性，与之相的活性，与之相连的受体的受体也有不同的也有不同的类别，，Gs与与Gi的相互的相互转换关系如下关系如下图￿20激素及其作用机制Ca：活性腺苷酸活化：活性腺苷酸活化酶Ci：无活性腺苷酸活化：无活性腺苷酸活化酶•G蛋白的蛋白的调解作用解作用21激素及其作用机制 cAMP激活蛋白激激活蛋白激酶过程示意程示意图￿•当腺苷酸当腺苷酸环化化酶被激活后，催化被激活后，催化ATP形成形成cAMP，，凡有凡有cAMP的的细胞，都有一胞，都有一类能催化蛋白能催化蛋白质产生磷生磷酸化反酸化反应的的酶，称，称为蛋白激蛋白激酶，是腺苷酸，是腺苷酸环化化酶途径中的关途径中的关键酶，是一个，是一个别构构酶，含有催化，含有催化亚基基和和调节亚基两种，如上基两种，如上图所示22激素及其作用机制•cAMP形形成成后后立立即即激激活活蛋蛋白白激激酶，，蛋蛋白白激激酶又又激激活活磷磷酸酸化化酶，，使使糖糖原原分分解解，，或或者者通通过磷磷酸酸化化糖糖原原合合成成酶，，抑抑制制糖糖原原合合成成。

cAMP通通过这一一系系列列的的相相关关反反应，，起起着着信信息息的的传递和和放放大大的的作作用用，，这种种激激素素的的作作用用方方式式称称为第第二二信信使使学学说（（second messenger theory））.•许多多激激素素通通过此此途途径径起起作作用用，，但但是是不不同同的的激激素素只只能能与与其其专一一的的受受体体结合，故能引起不同的生理效合，故能引起不同的生理效应23激素及其作用机制肾上腺素上腺素对肌糖原分解的肌糖原分解的调节24激素及其作用机制肾上腺素上腺素对肌糖原合成的肌糖原合成的调节25激素及其作用机制2．．磷脂磷脂酰肌醇途径肌醇途径￿ ￿•此途径中第二信使：肌醇三磷酸（此途径中第二信使：肌醇三磷酸（IP3）和甘油）和甘油二二酯（（DAG））￿•通通过G蛋白来激活效蛋白来激活效应器器-磷脂磷脂酶C（磷脂肌醇（磷脂肌醇酶）的催化活性，使磷脂）的催化活性，使磷脂酰肌醇二磷酸（肌醇二磷酸（PIP2））酶解解产生生IP3与与DAG•IP3作用于内作用于内质网膜受体，打开网膜受体，打开Ca2+通道，改通道，改变钙调蛋白（蛋白（CaM）及其他）及其他钙传感器的构象，改感器的构象，改变靶蛋白的生物活性，从而完成激素的磷酸肌靶蛋白的生物活性，从而完成激素的磷酸肌醇醇级联放大作用。

放大作用•DAG活化蛋白激活化蛋白激酶C，促使靶蛋白的，促使靶蛋白的￿ ￿Ser/Thr残基磷酸化，最残基磷酸化，最终改改变一系列一系列酶的活性￿26激素及其作用机制 磷脂酸肌醇磷脂酸肌醇-Ca2+作用示意作用示意图27激素及其作用机制三、三、细胞内受体作用机制胞内受体作用机制•固醇固醇类激素均激素均为脂溶性，能脂溶性，能够进入入细胞内，与胞内胞内，与胞内结合着合着DNA的的蛋白蛋白质受体受体结合，使受体合，使受体转变成一种成一种转录的增的增强子，从而使特定子，从而使特定的基因得到的基因得到扩增表达，增表达，•此此类激素的原激素的原发效效应体体现在基因表达上，通在基因表达上，通过基因基因转录形成形成mRNA而而实现的，因而作用的，因而作用过程程较慢，作用慢，作用时间长•胰胰岛素有多种作用机制，不素有多种作用机制，不仅能通能通过酪氨酸激酪氨酸激酶受体途径来受体途径来产生生生理效生理效应，而且也可以通，而且也可以通过胞内受体，胞内受体，对蛋白蛋白质合成起到作用合成起到作用28激素及其作用机制TPK：酪氨酸蛋白激：酪氨酸蛋白激酶；；GLI：葡萄糖衍生：葡萄糖衍生物物胰胰岛素素长、短效、短效应的作用机制示意的作用机制示意图29激素及其作用机制。