慢性粒细胞白血病分子学监测与临床疗效评估.ppt

CML分子学监测与临床疗效评估分子学监测与临床疗效评估TAS1311050291内 容CML治疗中分子学反响的意义CML分子学监测的标准化CML定期分子学监测的必要性CML分子学监测与临床疗效评估2随着随着CML治疗的进步，患者能够获得更深层治疗的进步，患者能够获得更深层的反响的反响肿瘤减少a 10%1-log 1%2-log 0.1%IS 3-log 0.0032%IS 4.5-log治疗目标196019701980199020002021CHRMCyRMMR白消安羟基脲HSCT干扰素-alfa伊马替尼格列卫二代TKIsa与基线水平相比较白血病负荷MR4.5及更深程度反响更深层分子学反响3监测监测CML疾病负荷的常规方法疾病负荷的常规方法监测CML疾病负荷的3种常见方法：血液学反响HR1评估血细胞计数和分化细胞遗传学反响(CyR)1骨髓细胞中期染色体带型分析分子学反响(MR)2BCR-ABL 转录本水平相对于对照基因的检测1.National Comprehensive Cancer Network(NCCN).NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Myelogenous Leukemia;v2.2021;2.Jabbour E,et al.Cancer.2021;112:2112-2118.Image 1:American Society of Hematology Image Bank.Reproduced with permission of AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY(ASH).Image 2:Quints-Cardama A,et al.Leukemia.2007;21:2394-2396.Leukemia:Official journal of the Leukemia Society of America,Leukemia Research Fund,U.K by LEUKEMIA SOCIETY OF AMERICA;LEUKAEMIA RESEARCH FUND;SVEN-AAGE KILLMANN LEUKEMIA FOUNDATION.Reproduced with permission of NATURE PUBLISHING GROUP.1234CHR,完全完全HR;Dx,诊断诊断;MMR,主要主要MR;RQ-PCR,实时定量聚合酶链反响实时定量聚合酶链反响.1.RadichJP.Blood.2021;114:3376-3381;2.BaccaraniM,etal.Blood.2006;108:1809-1820;3.CrossNC,etal.Blood.1993;82:1929-1936诊断时间时间白血病细胞数量白血病细胞数量101210111010109108107106降低降低5-logCCyR(2-log)MMR(3-log)细胞遗传学细胞遗传学RQ-PCR血液学血液学CHR(10%OS3个月时，BCR-ABLIS 9.84%vs 9.84%1.00.80.60.40.20.00123456781.00.80.60.40.20.0012345678生存概率生存概率开始伊马替尼治疗后的时间（年）诊断后的时间（年）BCR-ABLISn5年OSBCR-ABLISn8年OS 9.84%9.84%10%10%9.84%9.84%2116893%57%10%10%50119195%87%P .001P MR4.5CCyR+MMR+MR4.5+1.00.80.60.40.20.0020406080100120无失败生存率FFS231151000928160331030656353351532CCyR+MMRCCyR+MMR+MR4.5CCyR+MMR+MR4.5+P=.00124CCyR+MMR+MR4.5+P MR4.5CCyR+MMRP MR4.5+CCyR+MMR+MR4.5CCyR+MMRP=.0335P .0001P MR4.5a的概率相关，MR4.5 可预测较好的EFS和FFSa 定义：敏感度至少为4.7 logs时，至少间隔2个月连续2次检测，无法检测到BCR-ABL。

Etienne G,et al.Blood.2021;120(21):abstract 3754Goldberg SL,et al.Blood.2021;120(21):abstract 1685.15更深层分子学反响与总生存率改善相关更深层分子学反响与总生存率改善相关3年时获得MR4.5，显著预测6年OS改善 vs 无MR4.5 和 1%BCR-ABLISMR4.5 vs 1%ISMR4.5 vs 无MR4.51.00.80.60.40.20.0012345678生存概率生存概率开始伊马替尼治疗后的时间（年）诊断后的时间（年）36个月或更早，首次获得MR4.5；6年生存率：96%36个月时无MR4.5；6年生存率：92%前36个月0.0032%-1%IS；6年生存率：90%36个月或更早获得MR4.5；6年生存率：98%前36个月 1%IS；6年生存率：90%91.00.80.60.40.20.0012345678P=.003MR4.5 vs 1%IS:P=NSMR4.5 vs 1%IS:P .001Hehlmann R,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts).2021;120(Suppl):abstract 67.16随着随着CML治疗的进步，患者能够获得更深治疗的进步，患者能够获得更深层的反响层的反响目前正在进行一些临床试验，旨在评估获得持久深层MRsMMR的患者永久停用TKI的可能性14-16因为在接受新一代TKI治疗时有更多患者更早获得更深层分子学反响，因此有越来越多的患者有资格入选这些研究24,25持续无治疗缓解的可能性治疗时间诊断Ph+CMLCHRCCyRMMRMR4.5Mahon FX,et al.Lancet Oncol.2021;11(11):1029-1035.Matsuki E,et al.Blood.2021;118(21):1608 abstract 3765.Ross DM,et al.Haematologica.2021;97(s1):74 abstract 189.Kantarjian HM et al.Lancet Oncol.2021;12(9):841-851.Kantarjian HM,et al.Blood.2021;119(5):1123-1129.17获得深层分子学反响获得深层分子学反响MR4.5可能是可能是无治疗缓解的第一步无治疗缓解的第一步在目前几项无治疗缓解研究中，TKI停药最低要求是至少维持MR4.5 2年此前应用较不严格标准的研究说明，停止治疗后疾病持续缓解情况差这些结果说明，MR4.5是无治疗缓解必需的最低反响水平停止治疗时获得的反应患者分子学和/或细胞遗传学复发，%CCyR100%MMR100%伊马替尼治疗获得MR4.5或更深层反应，维持 2年 10-65%a 无治疗缓解的可能性仍在调查中，尚未确立对患者是平安和有效的。

Mahon FX,et al.Lancet Oncol.2021;11(11):1029-1035 Goh H,et al.Blood.2021;118(21):1189 abstract 2763Rea D,et al.Blood.2021;118(21):277 abstract 604.Goh H,et al.Leuk Lymphoma.2021;50(6):944-951.Mahon F,et al.Blood.2021;118(21):abstract 603.Rousselot P et al.Blood.2021;118(21):abstract 3781.Lee S,et al.Haematologica.2021;97(s1):80 abstract 200.18内 容CML治疗中分子学反响的意义CML分子学监测的标准化CML定期分子学监测的必要性CML分子学监测与临床疗效评估19不同实验室检测结果不能直接比较不同实验室检测结果不能直接比较基线值基线值MMR值Adelaide80%0.080%Mannheim 120%0.12%London45%0.045%IRIS实验三家标准实验室20建立国际标准建立国际标准IS,InternationalScale)设定两个定义值IRIS研究：基线值：100%30例CML患者初诊治疗前RNA样本中位BCR-ABL转录本水平 MMR：0.1%与基线水平相比，BCR-ABL转录本水平下降3 个log 通过转换因子CF,统一不同实验室检测的BCR-ABL水平，实现可比1.Branford S,et al.Blood.2021;112:33302.Hughes T,et al.Blood.2006;108:283.Hughes T,et al.N EnglJ Med.2003;349:1423 21通过实验室特异性CFs的应用可对不同地区的分子学结果进行比较 为建立CF，将在一个特定的实验室中得到的BCR-ABL值与从一个中心参考实验室特定样本得到的一组BCR-ABL值进行比较分析参照实验室参照实验室新实验室新实验室样本交换样本交换CFs,转换因子Hughes T,et al.Blood.2006;108:28-37.分子学监测的标准化：实验室特异性分子学监测的标准化：实验室特异性CFs22EUTOS,欧洲治疗和结果研究Mller MC,et al.Blood.2021;116(21):392 abstract 893.最近一项研究对38个EUTOS 实验室进行了分析，结果发现，其中21个实验室(55%)一直无固定的换算因子。

无固定的CFs 应在3个月或6个月中重新验证，固定的CFs应每年评估一次n=21固定固定CF值值非固定非固定CF值值nsP=.0002n=17先前的先前的CF重新验证的重新验证的CF100806040200一一致致率率（%）先前的先前的CF重新验证的重新验证的CF100806040200一一致致率率（%）应当对应当对CFs进行重新验证，以确保其准确性进行重新验证，以确保其准确性和可重复性和可重复性仅供内部使用.23BCR-ABLIS的必要性的必要性n结果简单、清晰、易懂n意义明确国际临床试验的结论来自于BCR-ABLISCML治疗指南的制定基于BCR-ABLIS只有转换为BCR-ABLIS，才能准确评价疗效24内 容CML治疗中分子学反响的意义CML分子学监测的标准化CML定期IS-RQ-PCR的必要性CML分子学监测与临床疗效评估25机密：不得在诺华以外发布定期定期IS-RQ-PCR监测是整个治疗过程中的关键监测是整个治疗过程中的关键IS-RQ-PCR比细胞遗传学检测更简便比细胞遗传学检测更简便接受更严密监测的患者，疾病进展和死亡风险更低接受更严密监测的患者，疾病进展和死亡风险更低ELN和和NCCN支持支持定期定期IS-RQ-PCR监测，以便及时改变治疗决策监测，以便及时改变治疗决策只有定期的只有定期的IS-RQ-PCR能够确认是否获得关键分子学反应能够确认是否获得关键分子学反应26只有只有IS-RQ-PCR能够检测能够检测MR4.5或更深水平或更深水平BCR-ABL转录本残留转录本残留细胞遗传学细胞遗传学分子学分子学血液学血液学DxCHR(0.5-112034(14-59)1-225231(6-52)211445(20-57)无无MMR 18425(12-56)分子学监测可通过分子学监测可通过BCR-ABL转录本水平升高转录本水平升高早期检测耐药早期检测耐药 Kantarjian HM,et al.J Clin Oncol.2021;27(22):3659-3663.29RQ-PCR Log升高n进展，n自RQ-。