靶向治疗课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,肿瘤分子靶向治疗,,Molecular Targeted Therapies for Cancers,,1,,肿瘤分子靶向治疗Molecular Targeted Th,Contents,概论,细胞信号转导与肿瘤,,Tumor Angiogenesis,VEGF & VEGFR,EGF & EGFR,,结语与展望,,2,,Contents 概论2,概 论,,3,,概 论3,肿瘤靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”广义的靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润，淋巴转移，全身转移等过程的、从,DNA,到蛋白,/,酶水平的任何亚细胞分子4,,肿瘤靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其,,靶向治疗分为三个层次,:,器官靶向、细胞靶向和分子靶向；分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次分子靶向治疗（,molecular targeting therapy,）是针对肿瘤细胞或其周围组织微环境,(microenvironment),特殊的分子异常所进行的治疗；它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子、某一核酸的片段、或者某一基因产物进行的治疗。

5,,5,,分子作用靶点：肿瘤细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质肿瘤靶向治疗：单克隆抗体、抑制酶,/,蛋白活性的小分子药物、抑制蛋白翻译的反义,RNA,以及与细胞内分子特异性作用的药物等6,,6,Mechanisms of targeted therapies,,7,,Mechanisms of targeted therapi,,细胞信号转导与肿瘤,,8,,细胞信号转导与肿瘤8,,9,,9,胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子),靶细胞跨膜分子(狭义受体如EGFR或广义受体如Integrin),靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）,靶细胞内信号转导分子化学变化与激活,（如磷酸化、去磷酸化、聚体形成）,激活的信号转导分子进入胞核,进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区,基因表达改变,,10,,胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)靶细胞,信号转导在肿瘤发生,发展中的意义,,11,,信号转导在肿瘤发生11,Potential therapeutic targets,,,ISIS2503,ZD1839,OSI 774,CI 1033 STI 571,C225,ABX-EGF,Trastuzumab,FTI,G3139,CCI-779,CI-1040,PKC 412,Bryostatin,UCN-01,ISIS 3521,BAY 43-9006,ISIS 5132,FTI,Squalamine,Vitaxin,Cilengitide,Neovastat,BMS 275291,COL-3,SU5416,SU6668,ZD6474,Bevacizumab,DC 101,,FTI,,,,12,,Potential therapeutic targetsI,,,,Erlotinib,,Bevacizumab,,Sunitinib,Sorafenib,,,Sorafenib,,Chemotherapy,,Panitumumab,Cetuximab,,Temsirolimus,Inhibition of programmed cell death (apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature (angiogenesis),,13,,ErlotinibBevacizumabSunitinib,,Tumor Angiogenesis,,,14,,Tumor Angiogenesis14,The Angiogenic Switch and Antiangiogenic Therapy,Somatic,mutation,Smallavascular,tumor,Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis,Rapid tumor growth, invasion and metastasis,Angiogenic inhibitors may reverse this vascularization,,,,,,15,,The Angiogenic Switch and Anti,早在,1787,年，,Johon Hunter,首次用血管生成（,angiogenesis,）一词描述血管新生的过程。

1971,年，,Judah Folkman,首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的假说当时，多数学者持怀疑或否定态度2004,年，第一个抑制肿瘤血管的药物,Avastin,在美国上市2005,年，我国自主研发的重组人血管内皮抑制素“恩度”在中国上市目前，这一肿瘤治疗新策略不仅被普遍接受，而且成为了肿瘤学研究的热点16,,早在1787 年，Johon Hunter首次用血管生成（a,与化疗药物相比，肿瘤新生血管靶向药物有以下主要特点：,专一针对肿瘤血管，副作用较小用药量小，疗效高耐药性小血管内皮细胞不像肿瘤细胞那样容易突变治疗多种疾病：一种肿瘤血管药物可以用于多种肿瘤的治疗17,,与化疗药物相比，肿瘤新生血管靶向药物有以下主要特点：17,Tumor Angiogenesis,VEGF & VEGFR,,18,,Tumor Angiogenesis VEGF & VE,内皮细胞,能够被,RAS,、,MYC,、,RAF,、,c2erbB-2,、,c-JUN,或,SRC,改变,,,具有很强的,生血管的表现型,,,既可以通过上调血管生成前因子,,,也可以反过来下调抗血管生成因子血管内皮生长因子,(VEGF),和成纤维细胞生长因子,( bFGF),由肿瘤细胞释放进入周围的组织内,,,结合到位于内皮细胞表面受体的因子激活信号通路,,,引起新的内皮细胞生长。

19,,内皮细胞能够被RAS、MYC、RAF、c2erbB-2、c-,Tumour Proliferation Activates Vascular Endothelial Cells,Hostcells,Tumour Cells,PDGF,VEGF,PDGFReceptor,VEGF Receptor,FGF Receptor,FGF,Signal Transduction Cascade,MitoticSpindle,­,Proliferation,­,,Invasion,­,,Migration,­,,Degradation  of basement membrane,­,,Permeability,­,,Capillary tube formation,CO,2,,,, Hypoxia,,COX-2,,, NO,,src, HER2/neu, ras P53, VHL Oxidative Stress,,,,,,20,,Tumour Proliferation Activates,Blood Vessel,Tumour Cells,PDGF,VEGF,FGF,Ang-1,Endothelial Cell,Pericyte,,21,,Blood VesselTumour CellsPDGFVE,tumor Angiogenesis Promotes Tumor Growth and Metastasis,,22,,tumor Angiogenesis Promotes Tu,,抑制肿瘤血管生成、,阻断血管生长因子与其受体的结合,，成为肿瘤血管生成靶向治疗的重要举措。

23,,抑制肿瘤血管生成、阻断血管生长因子与其受体的结合，成为,,24,,24,VEGFR 靶向药物,主要包括索拉非尼（,sorafenib,，商品名：,nexavar,）、舒尼替尼（,sunitinib,，商品名：,sutent,）等25,,VEGFR 靶向药物主要包括索拉非尼（sorafenib，,,,26,,26,Tumor Angiogenesis,EGF & EGFR,,27,,Tumor Angiogenesis EGF & EGF,EGFR,作为肿瘤治疗靶点的,理论基础,包括：,首先，,EGFR,在人类肿瘤中过度表达，,EGFR,过度表达与预后不良相关受体含量的增加，常与肿瘤细胞产生的配体 （如转化生长因子,α,）增加相关，即自分泌性受体激活28,,EGFR作为肿瘤治疗靶点的理论基础包括：28,Activated of the epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase (,EGFR-TK,): a pivotal driver of malignancy,,MAPK,MEK,,Gene transcription,Cell cycle progression,PI3-K,RAS,RAF,SOS,GRB2,PTEN,AKT,STAT,,,,R,,,,K,R,,K,Proliferation/,maturation,Survival (antiapoptosis),Angiogenesis,Metastasis,DNA,,,,,,,,,myc,,Myc,cyclin D1,Cyclin D1,Jun,Fos,P,P,Chemotherapy/ radiotherapy resistance,,pY,,pY,,pY,,29,,Activated of the epidermal gro,EGFR signaling biomarkers,,,,,,,,,,Tumour cell,proliferation,PI3K,MAPK,Tumour cell,survival,Akt,mTOR,STAT 3/5,Grb-2,Ras,Raf,MEK,,,,,ATP,Anti-EGFR Abs,Cetuximab,, Panitumumab, Matuzumab, h-R3, MDX-447,,Anti-HER1,HER2,HER4 TKIs,Gefitinib,,,Erlotinib,,EKB-569, PKI-166, GW-572016, CI-1033, AEE788,,RAS farnesyltransferase inhibitors,MMS214662, R115777, SCH66336,,RAF inhibitors,Sorafenib,, L-779450,,MEK inhibitors,CI-1040, U-0126,,mTOR inhibitors,Temsirolimus,, RAD001,I,I,I,I,I,I,,,,ATP,,,SOS,,30,,EGFR signaling biomarkersTumou,Panitumumab: Proposed Mechanism of Action,,31,,Panitumumab: Proposed Mechani,,32,,32,Herceptin 的抗肿瘤机制,①抑制,Her2,与,Her1,、,Her3,或,Her4,形成异质二聚体,,,减弱细胞生长信号的传递,;,②,介导,Her2,受体的内吞降解以减少其细胞表面密度,,,抑制肿瘤的进一步生长,;,③,下调细胞表面的,Her2,蛋白、减少,VEGF,的产生,;,④,通过诱导,p27,和,p130,蛋白,,,大量减少,S,期细胞数目,;,⑤,通过介导对过度表达,Her2,肿瘤细胞的,ADCC,和,CDC,抑制肿瘤生长。

33,,Herceptin 的抗肿瘤机制①抑制Her2 与Her1,小结与展望,,,34,,小结与展望34,Monoclonal Antibodies的作用机制,(1),利用抗体的靶向性将细胞毒性物质导向靶部位，直接杀伤肿瘤细胞2),依赖抗体的细胞毒作用,(ADCC),3),依赖补体的细胞毒作用,(CDC),当抗原,-,抗体形成复合物时，激活补体的级联反应，最后形成攻膜复合物，使细胞裂解35,,Monoclonal Antibodies的作用机制(1)利,(4),改变信号通路大部分肿瘤细胞过表达生长因子受体,,,靶向膜上,EGFR,抗体通过阻断受体与配基的相互作用有效地抑制信号转导5),免疫调变机制抗,CTLA-4,抗体消除对,CTLA-4,的抑制作用6),抑制肿瘤血管形成36,,(4)改变信号通路大部分肿瘤细胞过表达生长因子受体,靶向膜,Newest mAbs Are Fully Human,Matuzumab,Panitumumab,100% mouse,Cetuximab,Chimeric:,34% mouse,100% human,Humanized: 10% mouse,Developments in Hybridoma Technology,,37,,Newest mAbs Are Fully HumanMat,酪氨酸激酶抑制剂,(tyrosine kinase inhibitor, TKI),TK,是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，在,细胞内的信号转导通路中,占据,十分重要的地位,,,调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。

超过,50 %,的原癌基因和癌基因产物都具有,酪氨酸激酶活性,,,它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱,,,进而导致肿瘤发生TK,的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,,,肿瘤新生血管的生成,,,肿瘤的化疗抗性密切相关38,,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhi,TKI的抗肿瘤作用机制,抑制肿瘤细胞的损伤修复使细胞分裂阻滞在,G1,期诱导和维持细胞凋亡通过下调肿瘤细胞的,VEGF,以及抑制,EGFR /HER1,，抗新生血管形成39,,TKI的抗肿瘤作用机制抑制肿瘤细胞的损伤修复39,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,,罗氏,诺华,阿斯利康,默克,拜尔,■,辉瑞,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,美罗华,,MabThera,,赫赛汀,,Herceptin,,格列卫,,Glivec,,易瑞沙,,Iressa,,多吉美,,Sorafinib,,爱必妥,,Erbitux,,特罗凯,,Tarceva,,索坦,,Sunitib,,,40,,各种靶向治疗药物在中国的上市时间罗氏200020012002,分子靶向治疗存在的问题,分子靶向治疗还有待完善,,41,,分子靶向治疗存在的问题分子靶向治疗还有待完善41,VEGF Family and Its Receptors,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VEGFR-3,(Flt-4),VEGFR-2,(Flk-1/KDR),VEGFR-1,(Flt-1),Angiogenesis,(RTK),Angiogenesis,,lymphangiogenesis,(RTK),Lymphangiogenesis,(RTK),PIGF,VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,0,0,0,0,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NRP-1,(Neuropilin),Unclear, but likely involved in tumor growth,(non-RTK),,42,,VEGF Family and Its ReceptorsV,有效率：10% ～20%左右,。

多数分子靶向治疗需与化疗及生物治疗等结合,才能在肿瘤治疗中发挥作用肿瘤发生机制复杂,:,肿瘤的发生是多因素综合作用的结果,,多个环节多个分子水平,难以一一攻克,;,各个分期的肿瘤细胞增生机制肿瘤组织开始源于单一基因突变,随着肿瘤生长,可能带来,新的基因突变,而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖,最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因43,,有效率：10% ～20%左右多数分子靶向治疗需与化疗及生物,,存在有,“非靶向作用”的不良反应,:,如过敏反应、心脏毒性、皮疹、腹泻等不良反应另外由于靶向药物也存在耐药性,;,成本-效益方面仍处于劣势,难以广泛应用抗血管内皮生长因子药物的应用增加肿瘤周围的乏氧状态,刺激肿瘤细胞过度表达,乏氧诱导因子,,使其增强乏氧环境生存能力,以致肿瘤细胞恶性程度更高,耐药性更强44,,44,同种,/,不同人种,性别及地域等方面存在差异目前从分子水平检测肿瘤细胞发生变化的有效手段,欠缺,,有些还不能广泛应用于临床目前,针对多基因突变开发不同的靶向药物是肿瘤治疗所面临的最大挑战,需要完全了解肿瘤靶点的特性、肿瘤相关基因及其蛋白产物的功能,因此分子靶向治疗还有很长的路要走。

45,,同种/不同人种,性别及地域等方面存在差异目前从分子水平检测,常见肿瘤抗原有哪些？,目前肿瘤免疫治疗有哪些？,过继免疫治疗的概念,.,肿瘤分子靶向治疗的概念抗血管生成靶向药物有哪些？,,46,,常见肿瘤抗原有哪些？46,谢谢!,,47,,谢谢!47,。