阿昔洛韦缓释片及其制备方法.docx
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阿昔洛韦缓释片制备方案本发明涉及一种阿昔洛韦缓释片及其制备方法阿昔洛韦 60-64%、羟丙甲纤维素 K100M10-12%、羟丙甲纤维素 E5LV1.2-1.3%、微晶纤维素 15-20%、乳糖 5-6%、微粉硅胶 2.4-2.6%和硬脂酸镁 0.4-0.6%；1/3-1/5 的阿昔洛韦、乳糖和 1/5 的微晶纤维素和适量的羟丙甲纤维素 E5LV 制成速释颗粒； 2/3-4/5 量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素 K100M、2/5 量的微晶纤维素和适量羟丙甲纤维素 E5LV 制成缓释颗粒；速释与缓释颗粒、2/5 量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁混合压成缓释片其 1、4 和 10 小时的释放量可分别达到 30-45%、50%-65%与 75%以上；服用方便，疗效确切、其释放周期可达到 12 小时，减少了给药次数制成缓释制剂的原因[0002] 阿昔洛韦（Aciclovir)是第二代广谱抗病毒药物，是 1981 年世界上首次上市的第一个特异性抗疱疹类病毒的开环核苷类药物，已成为世界范围内畅销的主要药物之一该药主要适用于急性带状疱疹、生殖器疱疹及水痘[0003] 由于阿昔洛韦的半衰期很短（ t1/2 = 2.5 小时），生物利用度低（仅为 10%〜20%),为有效控制病情，服用常规速释的阿昔洛韦口服制剂，患者每天需服药5 次。
每天服药次数太多，且不分白天晚上，病人很难遵从医嘱，多有漏服，非常不利于病情的控制，临床 治疗上迫切需要一药物作用周期比阿昔洛韦普通制剂更长的缓控释制剂，从而大大减少每天服药次数、改善病人用药的顺应性目前已在国内上市生产阿昔洛韦缓释片，规格 200mg/片，每日服 3 次，每次 2片，作为“缓释” 制剂仍需每天多次给药，不利于方便给药和病情的有效控制[0004] 阿昔洛韦难溶于水，为了控制主药的释放速度，使其达到 12 小时平稳的释药速度，要选择适当的骨架材料，同时要为缓释颗粒和控释颗粒这两部分选择适当的辅料，使两部分混合压片能达到最佳的释放效果阿昔洛韦缓释片的材料与仪器材料：阿昔洛韦原料 羟丙甲纤维素 卡波普 聚乙烯吡咯烷酮 ,硬脂酸镁仪器：TDP 单冲压片机 RCZ -5A 智能溶出仪 7512GW 紫外分光光度计发明内容[0005] 本发明的目的在于提供一种能够减少给药次数，改善用药顺应性，实现更有效地控制病情的阿昔洛韦缓释片本发明的目的还在于提供一种阿昔洛韦缓释片的制备方法[0006] 本发明的目的是这样实现的：[0007] 本发明的阿昔洛韦缓释片的重量百分比组成为阿昔洛韦 60-64%、羟丙甲纤维素 K100M10-12%、羟丙甲纤维素 E5LV I. 2-1. 3%、微晶纤维素15-20%、乳糖 5-6%、微粉硅胶2. 4-2. 6%和硬脂酸镁 O. 4-0. 6%；1/3-1/5 的阿昔洛韦、乳糖和 1/5 的微晶纤维素和适量的羟丙甲纤维素E5LV 制成速释颗粒；2/3-4/5 量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素 K100M、2/5 量的微晶纤维素和适量羟丙甲纤维素 E5LV 制成缓释颗粒；速释颗粒、缓释颗粒、2/5 量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁混合压成缓释片。
[0008] 本发明的阿昔洛韦缓释片的制备方法为：[0009] 原料的重量百分比组成为阿昔洛韦 60-64%、羟丙甲纤维素 K100M 10_12%、羟丙甲纤维素 E5LV I. 2-1. 3%、微晶纤维素 15-20%、乳糖 5-6%、微粉硅胶 2. 4-2. 6%和硬脂酸镁 O. 4-0. 6% ；[0010] 按等量递增稀释法加入 1/3-1/5 量的阿昔洛韦、乳糖和 1/5 量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量重量比浓度为 5%的羟丙甲纤维素E5LV 水溶液制成软材，40 目筛制粒， 60°C 干燥，40 目筛整粒，得到速释颗粒；[0011] 按等量递增稀释法加入 2/3-4/5 量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素KlOOMh 和 2/5 量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量重量比浓度为 5%羟丙甲纤维素E5LV 水溶液制成软材，40 目筛制粒， 60°C 干燥，40 目筛整粒，得到缓释颗粒；[0012] 依次加入缓释颗粒、速释颗粒、 2/5 量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，上机压片，得到阿昔洛韦缓释片[0013] 本发明提供了一种抗疱疹病毒药物阿昔洛韦缓释片制剂，规格为 600mg/片，一天两次给药，减少给药次数，改善用药顺应性，实现更有效地控制病情。
本发明的阿昔洛韦缓释片，通过制备速释颗粒、缓释颗粒、并压制成片的工艺制成，使药物的释放量在 I 小时、4 小时和 10 小时分别达到 30-45%,50% -65%与 75%以上[0014] 本发明中的羟丙甲纤维素 K100M 为溶蚀性骨架体材料、微晶纤维素与乳糖为填充齐 U、羟丙甲纤维素 E5LV 为粘合剂、微粉硅胶为助流剂、硬脂酸镁为润滑剂[0015] 本发明的方法的主体是采用湿法制粒工艺分别制备速释颗粒、缓释颗粒，并加入助流剂等辅料压制而成阿昔洛韦缓释片，其特点如下：[0016] I、制造工艺：本发明的阿昔洛韦缓释片应用“速释-缓释含药颗粒单独制粒、速-缓释颗粒按比例混合制片”的工艺[0017] 2、药物释放特征及药物作用特征：本发明的阿昔洛韦缓释片（12 小时）具有特定的制备工艺技术，其药物释放特征是药物以“速释 -缓释相结合的组合式”型态控制释药[0018] 3、本发明的阿昔洛韦缓释片释放周期达到 12小时，比上市的同类品种的释放周期都长，减少了给药次数，为患者提供了方便[0019] 采用“速释-缓释含药颗粒单独制粒、速 -缓释颗粒按比例混合制片”工艺制备的阿昔洛韦缓释片可达到 12 小时的释药速度，治疗期一天 2 次给药，维持期一天 I 次给药，其 24 小时服用量大大少于常规速释的阿昔洛韦口服制剂，改善了病人用药的顺应性，降低了该药的毒副作用，实现更有效地控制病情，其治疗费用比一天三次用药以及常规速释用药费用降低25% -35%，降低了广大患者的用药支出。
[0020] 所述缓释片照释放度测定法（中国药典 2010年版二部附录 XD 第一法），采用溶出度测定法第二法的装置，以 PH6. 8 磷酸盐缓冲液 900ml 为溶剂，转速为每分钟 75 转，将装有片的耐腐蚀线圈（直径1cm、间距 O. 5cm、高 2. 5cm)放入溶出杯中，依法操作,经 1、4、10 小时，分别取溶液 5ml，用 O. 45 μ m 滤膜滤过，并及时在操作容器中补充相同温度的pH6. 8 磷酸盐缓冲液 5ml精密量取 1、4、10 小时取样续滤液 I. 0ml，置 50ml 量瓶中，用 pH6. 8 磷酸盐缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液另取阿昔洛韦对照品 25mg，精密称定，用 pH6. 8 磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每 Iml 含 10 μ g 的溶液作为对照品溶液取供试品溶液和对照品溶液，照分光光度法（中国药典 2000 年版二部附录 IVA)，在 252nm 波长处测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量本品每片在 I 小时、4 小时和 10 小时的释放量分别达到 30-45%,50% -65%与 75% 以上制备方法一[0023] 原料配比：[0024] 阿昔洛韦 600g[0025] 羟丙甲纤维素 K100M 109g[0026] 羟丙甲纤维素 E5LV 12. 2g[0027] 微晶纤维素 150g[0028]乳糖 50g[0029] 微粉硅胶 24g[0030] 硬脂酸镁 4. 8g[0031] 制备方法： [0032] 速释部分：按等量递增稀释法加入 1/3 处方量的阿昔洛韦、乳糖和 1/5 处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量5%羟丙甲纤维素 E5LV 水溶液制软材，40 目筛制粒，60°C 干燥，40 目筛整粒。
[0033] 缓释部分：按等量递增稀释法加入 2/3 处方量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素 K100M、和 2/5 处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量 5%羟丙甲纤维素 E5 水溶液制软材， 40 目筛制粒，60°C 干燥，40 目筛整粒[0034] 压片：依次加入阿昔洛韦缓释颗粒、阿昔洛韦速释颗粒、2/5 处方量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，压制成 1000 片，即得阿昔洛韦缓释片制备方法二[0036] 原料配比：[0037] 阿昔洛韦 600g[0038] 羟丙甲纤维素 K100M 109g[0039] 羟丙甲纤维素 E5LV 12. 2g[0040] 微晶纤维素 175g[0041]乳糖 50g[0042] 微粉硅胶 24g[0043] 硬脂酸镁 4. 8g[0044] 制备方法：[0045] 速释部分：按等量递增稀释法加入 1/4 处方量的阿昔洛韦、乳糖和 1/5 处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量 5%羟丙甲纤维素E5LV 水溶液制软材，40 目筛制粒， 60°C 干燥，40目筛整粒[0046] 缓释部分：按等量递增稀释法加入 3/4 处方量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素 K100M、和 2/5 处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量 5%羟丙甲纤维素 E5 水溶液制软材， 40 筛制粒，60°C 干燥，40 目筛整粒。
[0047] 压片：依次加入阿昔洛韦缓释颗粒、阿昔洛韦速释颗粒、2/5 处方量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，压制成 1000 片，即得阿昔洛韦缓释片制备方法三[0049] 原料配比：[0050] 阿昔洛韦 600g[0051] 羟丙甲纤维素 K100M 109g[0052] 羟丙甲纤维素 E5LV 12. 2g[0053] 微晶纤维素 200g[0054]乳糖 50g[0055] 微粉硅胶 24g[0056] 硬脂酸镁 4. 8g[0057] 制备方法：[0058] 速释部分：按等量递增稀释法加入 1/5 处方量的阿昔洛韦、乳糖和 1/5 处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量 5%羟丙甲纤维素E5LV 水溶液制软材，40 目筛制粒， 60°C 干燥，40目筛整粒[0059] 缓释部分：按等量递增稀释法加入 4/5 处方量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素 K100M、和 2/5 处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量 5%羟丙甲纤维素 E5 水溶 液制软材， 40 目筛制粒，60°C 干燥，40 目筛整粒[0060] 压片：依次加入阿昔洛韦缓释颗粒、阿昔洛韦速释颗粒、2/5 处方量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，压制成 1000 片，即得阿昔洛韦缓释片。
阿昔洛韦缓释片分析方法吸收波长的选择 精密称取适量主药和辅料,加蒸馏水溶解,过滤取续滤液稀释成含主药10μg/ mL 的溶液,在波长200～400nm 的范围内扫描,结果显示,主药在252nm处有最大吸收,而辅料在此波长无吸收,故选择252nm 为测定波长 标准曲线的制备 精密称取干燥至恒重的阿昔洛韦对照品,用pH7. 4 的磷酸盐缓冲液稀释成浓度分别为10 ,20 ,30 ,40 ,50 ,60μg/ mL 的系列溶液,于(252 ±1) nm 处测定吸收度,将A 值与对应浓度C 进行线形回归,得标准曲线方程为:A = 0. 01074 C + 0. 00168 ( r = 0. 9999) 说明药物在10～60μg/ mL 范围内线形关系良好表1 回收率试验结果加样量Ug/ ml测得量Ug /ml回收率%平均回收率 %2030405019.8829-9640.0449.3299.499.8100.198.699.4溶液稳定性考察按“2. 2. 3”项下方法配制3 份样品溶液,分别于配制后0 ,6 ,12 ,24 ,36 ,48h 测定吸收度,考察溶液稳。
