肥胖与骨关节炎关系的研究进展.doc

摘要: 骨关节炎( OA) 是以软骨改变为主要特征, 进而造成软骨下骨坏死、 囊性变、骨密度增加和伴发骨赘形成的一种非特异性炎症流行病学研究显示肥胖在 OA 的发生发展中起着很重要的作用病理生理学与分子生物学的研究发现,肥胖导致的关节机械应激是 OA 发生的主要原因之一, 而脂肪因子也在OA 的关节软骨退化方面起着重要的作用现就肥胖与 OA 发生的相关性及肥胖影响 OA 发生的可能机制两方面对肥胖与 OA 关系进行综述关键词: 骨关节炎;肥胖; 脂肪因子骨关节炎( osteoar thrit is, OA) 是一种严重危害人类健康的慢性进行性骨关节疾病,人群发病率为2%～6%OA 的主要特征是关节软骨的破坏和骨赘的形成, 主要临床表现为关节疼痛、畸形、功能障碍及生活质量下降OA 是一种由多因素引发的疾病, 到目前为止,其发病机制尚不完全清楚机械、遗传以及生化因素都是导致 OA 发生的重要风险因素, 已有的研究表明, 肥胖在承重与非承重关节 OA 中起着很重要的作用, 但其确切作用机制尚不完全明了近10 年来, 肥胖作为影响 OA 的重要因素得到了积极地研究该文着重从肥胖与 OA 发生的相关性及肥胖影响 OA 发生的可能机制两方面讨论肥胖与 OA之间的关系, 同时也涉及了部分分子生物学领域的新进展。

1 肥胖与 OA 相关性1. 1 肥胖与膝关节 OA 流行病学研究表明, 体质量指数( body mass index, BMI) 作为一种风险因素与膝关节 OA 的影像学表现及临床症状有显著关系[ 1]研究报道, BMI在 27 kg/m2之上每增加 1 kg/m2, 将会增加15%的患 OA 概率在欧美女性中每减轻 2个单位的 BMI, 其 OA 进展 的 可 能 性 将 降 低50% [ 2]肥胖的人体质量增加导致膝关节负荷增加, 进而使膝关节表面受力不均, 关节机能紊乱加速软骨丢失、 骨赘形成,最终导致 OA 发生以上表明肥胖与膝关节 OA 之间有紧密的相关性1. 2 肥胖与髋关节 OA肥胖与髋关节 OA 的影像学表现及临床症状也有一定关系瑞典的一项研究报道, 259 个男性患者因原发性 OA 接受了髋关节成形术的治疗, 对这一人群调查后发现, 严重的髋关节 OA 与高 BMI 呈正相关[ 3 ]Flugsr ud 等[ 4 ]研究显示, 年轻的肥胖者患髋关节 OA 的风险要高于年老的肥胖者Karlson等[ 5 ]认为, 18 岁时的高 BMI 会增加年老后进行全髋关节置换术的风险。

由此可见,肥胖与髋关节 OA的发病率是有关系的, 尤其是年轻时体质量超标的人患髋关节 OA 风险更高1.3 肥胖与手关节 OA 肥胖不仅与承重关节 OA有关, 而且还与非承重关节如手关节 OA 有关[ 6]Dahaghin等[ 7]研究表明肥胖增加了患手关节 OA 的风险肥胖与非承重关节 OA 的相关性从机械承重方面是很难解释的有学者推测, 肥胖伴随的代谢改变, 如葡萄糖耐量降低、 高尿酸血症和脂代谢的改变可能影响了关节软骨的代谢, 进而导致了 OA 的发生这一现象也暗示肥胖可能不仅仅是通过影响机械承重诱发了 OA 的形成,还可能在 OA 的系统性发病机制中起作用2 肥胖影响 OA 发生的可能机制2.1 肥胖与机械应激 肥胖导致关节机械负荷增加, 同时伴随软骨和韧带的破坏, 这是承重关节易患OA 的最直接解释正常的关节在长时间超负荷情况下可导致软骨细胞、 成骨细胞异常和细胞外基质改变Newber ry 等[ 8 ]的相关研究发现, 软骨负荷超过临界值,关节软骨就会发生不可逆性损伤, 首先出现关节软骨肿胀,蛋白聚糖丢失明显增加, 其后逐渐出现软骨细胞坏死、 软骨变薄, 从而启动 OA 的病理进程。

进一步研究表明, 机械因素对关节软骨的损伤不仅取决于负荷强度, 还取决于作用时间[ 9]此外,肥胖还与骨量增加有关, 这会导致软骨下骨硬化,进而促进软骨基质破裂部分的基质改变与软骨表面机械性刺激感受器激活有关[ 10 ]目前认为, 机械性刺激感受器包括 α 5β 1 整合素、 张力激活通道和 CD44等Gosset等[ 1 1]研究发现通过软骨细胞表面纤毛可以辨别机械性刺激感受器, 进而引起有丝分裂酶原激活蛋白激酶和核因子 κ B 通路, 从而产生大量软骨降解因子, 如白细胞介素( interleukin, IL) 1、 基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase, MMP) 、 地诺前列酮和一氧化氮等, 这些因子抑制了骨基质的合成由此可见, 机械应激通过诱导大量促炎因子和前列腺素使软骨易于降解, 导致 OA 的发生机械性刺激感受器还存在于成骨细胞表面, 当感受器被压力激活后, 可导致( IL-6、 IL-8、 MMP 和地诺前列酮等) 促炎因子的产生, 进而导致 OA 的发生, 这种作用可能有助于解释软骨下骨参与早期 OA 发病机制2.2 肥胖与全身性介质 肥胖与手关节 OA 的相关性暗示 OA 不仅与机械因素有关,而且可能与全身性介质有关。

脂肪组织能分泌产生瘦素、 脂联素、 内脏脂肪素和抵抗素等大量的脂肪因子[ 1 2]在 OA 患者的滑膜液中, 也检测到瘦素、 抵抗素和脂联素的存在,但是它们的作用机制尚不完全清楚最近的关于肥胖与 OA 的研究发现,脂肪因子如瘦素、 脂联素、抵抗素等可能在软骨退化方面起作用[ 13-15]2. 2.1 瘦素 瘦素作为一种主要的脂肪因子, 其生物学作用得到了深入的研究瘦素是一种由 ob 基因编码,白色脂肪组织产生, 并在血液中循环的低分子质量多肽蛋白Spiegelman 等[ 16 ]研究发现, 血清瘦素水平在肥胖患者中明显升高, 与体脂量呈显著正相关已有的研究表明, 瘦素和 OA 间有着很密切的关系Dumond 等[ 17]的研究首次证明瘦素在 OA 的病理生理中起到重要作用他们发现在 OA 患者的关节液中存在瘦素, OA 患者的关节软骨和骨赘中瘦素表达水平比正常关节软骨明显增多, 而且瘦素的表达程度与软骨破坏程度呈正相关将瘦素注射入大鼠的膝关节后,可以刺激两种软骨生长因子, 即胰岛素样生长因子 β和转化生长因子 β的表达, 继而增加蛋白多糖的合成而且, 瘦素浓度在关节腔内和循环中存在的差异可能调节关节软骨细胞的增殖和合成功能, 并且这种差异可能影响着 OA 进程中的骨赘形成。

研究发现, 在 OA 患者体内瘦素存在于膝关节软骨、 骨赘、 髌下脂肪、 滑膜和半月板等组织中, 在骨赘中瘦素呈现高表达[ 15 ]这与临床现象相符合,在 BMI较正常人体质量大的老年肥胖人群, 他们既有较高水平的瘦素, 还有着较正常人高的 OA 发病率瘦素能诱导生长因子表达, 刺激蛋白多糖和胶原合成, 对骨组织有调控作用[ 18 ]Griffin 等[ 19]在研究肥胖症与 OA的关系时发现, 瘦素能够减少氨基多糖的降解, 降低关节腔内脂肪酸的浓度, 而高浓度的脂肪酸会加速关节软骨的分解代谢, 认为瘦素可能通过刺激脂肪酸氧化及降低细胞内脂肪酸浓度来抑制关节软骨的分解代谢2.2. 2 脂联素 近期的研究发现, 关节炎患者的脂肪组织和滑膜成纤维细胞是局部脂联素的来源在类风湿性关节炎和 OA 患者的滑膜液中也检测到脂联素这也暗示脂联素可能通过作用于关节软骨细胞在炎性关节疾病中发挥作用Lago 等[ 20]研究了脂联素在软骨细胞中的功能, 结果显示: 脂联素受体1 和 2 亚型弥散性分布在小鼠软骨细胞系 ATDC5 细胞、 人原代培养软骨细胞和人软骨细胞系 C28 /12 细胞质中, 且脂联素可增加软骨细胞 AMPK磷酸化, 说明软骨细胞是脂联素作用的靶细胞。

进一步的研究认为, 脂联素可能通过磷酯酰肌醇 3 激酶诱导 IL-6、MMP-3、 MMP-9 的合成增加而发挥促炎效应该研究明确了脂肪因子和软骨炎症之间的联系, 且提示脂联素是维持软骨稳态的新型关键分子, 并认为脂联素可能是退行性关节病潜在的治疗靶点Filková等[ 21 ]对女性患手关节侵蚀性与非侵蚀性 OA 的对照研究中发现, 脂联素在手侵蚀性 OA 患者的血清中呈高表达, 提示脂联素在手侵蚀性 OA 病理过程中起作用2.2. 3 内脏脂肪素 前 B 细胞克隆促进因子, 也称为内脏脂肪素, 是一种由脂肪细胞产生的脂肪因子,能够发挥类似胰岛素的作用, 在炎症进程中发挥着重要作用最近, Gosset等[ 22 ]研究表明, 内脏脂肪素在 OA的软骨中有分解代谢的功能, 其能够促进地诺前列酮合成的终端酶, 即膜结合型前列腺素 E 合成酶 1 的活性,同时能够抑制地诺前列酮降解酶 15-羟基前列腺素脱氢酶的活性暗示内脏脂肪素可能在OA 的病理生理学方面发挥促炎作用2.2. 4 抵抗素 最近的研究报道, 类风湿性关节炎患者的血浆和关节液中存在抵抗素, 并认为它可能参与了类风湿性关节炎的发病机制。

向小鼠关节中注射抵抗素会导致关节炎症状, 伴随着滑膜组织的白细胞浸润、 滑膜层和血管层的肥厚[ 2 3]在 OA 患者的滑膜液中也检测到了抵抗素, 暗示抵抗素可能在 OA 的发病中也起到了一定作用, 但是抵抗素与OA 的相关研究罕有报道由此可见,脂肪因子参与了 OA 的病变过程, 然而,其确切机制尚不完全清楚, 更深入的研究将有助于阐明其在 OA 中的作用2.3 肥胖对 OA 的间接性影响 肥胖与许多疾病密切相关,如高血压、 动脉粥样硬化和糖尿病等虽然并没有充足数据显示这些疾病与 OA 有关, 但一些推测还是有根据的例如, 糖尿病与晚期糖基化终产物( advanced glycosylat ion end products, AGEs) 积累造成的细胞外基质增加有关AGEs 可以激活具有其受体的细胞,而关节软骨细胞表达其受体[ 24]AGEs刺激软骨细胞会削弱软骨的功能, 诱导软骨细胞产生炎性因子并降解已有的研究表明, 动脉粥样硬化是血液供应受损的确定诱因因此推测, 动脉粥样硬化可能通过影响软骨下骨的血液供应,在 OA 发病机制中起到重要的作用[ 25]3 小 结综上所述,肥胖与 OA 之间的关系, 不仅仅是由于个体体质量增加引起的对关节机械应激的增强,就其他因素( 如脂肪因子) 也可能在肥胖患者的 OA中起到重要作用。

肥胖引起关节退化的过程要比想象的更复杂, 其与 OA 的关系尚未完全清楚肥胖是OA 的易感因素之一, 与肥胖相关的因素也可能是与OA 相关的因素分子生物学和遗传学的发展为今后研究肥胖与 OA 的关系提供了崭新的方向, 与肥胖发病相关基因的多态性位点是否是 OA 的发病基因多态性位点等还有待进一步研究期待在未来基因领域的研究能阐明肥胖与 OA 的关系。