神经系统变性性疾病.ppt

运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease , Motor neuron disease , MNDMND下下上下脑干下下 下上脑干概概 念念运动神经元病是一系列以上、下运动神经元改 变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病选 择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质椎 体细胞和椎体束的慢性进行性疾病临床上兼有上和/或下运动神经元受损的体征， 表现为肌无力、肌萎缩和椎体束征的不同组合，感 觉和括约肌功能一般不受影响病病 因因尚不明确，可能与下列因素有关： 1.感染和免疫因素遗传因素： 2.金属元素： 3.遗传因素： 4.营养障碍： 5.神经递质病病 理理¡部位：皮质运动区椎体细胞脑干下部运动神经核脊髓前角细胞椎体束¡病变：神经元变性，数目减少发病机制与病理生理¡ 目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说 ：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神 经营养障碍、自身免疫等现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损 害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的 结构。

¡ 氧化应激 ¡ SOD1的主要生理功能是通过催化超氧阴离子变成过氧化氢和氧气以清除氧 自由基等体内代谢过程中产生的有害物质现在已经发现150多种SOD1突变与 ALS发病相关据报道，在散发性病例中约1-4%、家族性病例中约20%存在 SOD1基因的突变目前，已有大量临床和基础实验对SOD1功能异常引起的氧 化应激进行研究但是，大量实验结果显示，ALS的发病与SOD1生理功能的缺 失并不存在必然的联系动物实验表明敲除或过表达SOD1的小鼠都不能产生 ALS的相关表现，而突变的SOD1，如G93A突变可以使动物表现出ALS样的症状 ，但是这些突变的SOD1的生理功能并未受到影响所有这些研究表明，仅仅是 消除SOD1的生理功能并不足以导致ALS的发生在动物和细胞水平的研究都发 现，突变的SOD1有聚集的倾向而这些异常聚集的SOD1可以损害轴浆运输或 者直接影响运动神经元的存活因此，现在一般认为突变的SOD1蛋白异常聚集 导致的获得性神经毒性作用在SOD1突变引起的ALS中可能具有重要作用¡还有研究显示，有些突变的SOD1蛋白的生理功能增强，可以催化超氧 阴离子和一氧化氮形成过氧亚硝基，而后者可以进一步使络氨酸残基亚 硝基化。

而神经丝的低分子量亚单位中富含络氨酸，因此以上反应可以 导致神经丝结构和功能的发生异常改变，进而引起对运动神经元的一系 列病理生理损害 ¡ 大量的临床观察和动物实验已经证实在ALS的发病过程中有氧化应 激损伤的参与，包括：蛋白质羰基含量增高、脂质过氧化、DNA氧化损 伤、NOS活性增强等这些异常变化是由ALS患者体内抗氧化能力减弱 和活性氧中间产物生成增多两方面因素共同导致的氧化应激损伤可以 在细胞内产生广泛的影响，包括DNA损伤、蛋白质和脂质的修饰等而 运动神经元由于代谢水平较高、不饱和脂肪酸需要量较大、细胞内钙水 平较高等因素更易受到氧化应激的损伤¡兴奋性毒性 ¡ 大量研究表明ALS患者体内兴奋性神经递质谷氨酸的含量明显高于 一般水平动物和细胞实验已经证实过量的谷氨酸可以通过非NMDA通 路引起运动神经元选择性的减少通过对ALS患者的研究发现80%的病 人存在由于mRNA剪切异常引起神经胶质细胞中的兴奋性氨基酸转运体 2(excitatory amino acid transport 2，EAAT 2)的含量减少但是EAAT 2 的减少是否可以通过增加兴奋性神经递质的含量导致运动神经元损害还 未得到证实。

另有研究显示，谷氨酸可以通过增加细胞内钙离子浓度引 起神经元的损伤已经有多项实验证实，减少细胞内钙离子水平对运动 神经元病的动物和细胞模型有保护作用，增加钙离子浓度可以加快运动 神经元死亡的速度目前唯一被证实对 ALS患者有保护作用的药物利鲁 唑也是通过抑制谷氨酸引起的兴奋性毒性而发挥作用的¡线粒体功能障碍¡ 线粒体功能异常可以导致电子传递链功能障碍，进而导 致ATP生成减少，自由基生成增加，最终导致细胞死亡另 外，线粒体功能障碍还可以引起细胞内钙离子浓度升高，并 引起细胞色素C的释放，进而介导程序性细胞死亡的启动 动物实验证明，早在肌肉萎缩和无力出现之前，线粒体已经 表现出形态和功能上的异常变化，包括线粒体嵴突增宽、外 膜通透性增高以及空泡形成等，并证实线粒体空泡形成是 ALS比较早期的表现，因此在ALS尸检标本中无法检测到这 种改变但是，目前这些线粒体功能和形态学的异常仅在 SOD1相关的ALS中得到验证，而散发性ALS患者中还未见 到相关表现的报道¡神经丝异常¡ 神经丝是神经元中的细胞骨架蛋白，由低分子 量、中分子量和高分子量三种亚单位构成，对维持 神经元尤其是轴突的结构有重要作用，同时，神经 丝还参与轴浆运输的过程。

对于ALS转基因小鼠的 许多研究都发现了神经丝异常，包括三种分子量亚 单位比例失调、络氨酸残基亚硝基化、神经丝异常 聚集以及轴浆运输异常，所有这些都提示神经丝结 构和功能的异常在ALS发病过程中有重要作用¡细胞凋亡 ¡ 有大量实验证据表明细胞凋亡在ALS发生和发 展过程中对于运动神经元的选择性减少发挥着重要 的作用凋亡是体内促凋亡基因和抗凋亡基因共同 发挥作用的一个复杂过程，涉及大量凋亡相关蛋白 的激活和抑制以及线粒体膜上微孔的形成有研究 显示ALS患者体内存在凋亡蛋白caspase-3的异常激 活以及p53 的表达上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达 量却明显下调并有研究显示功能异常的热休克蛋 白可能参与调节ALS的运动神经元的凋亡过程临临 床床 表表 现现根据受损部位的不同组合，分为四型： 1.肌萎缩性侧索硬化（ALS）¡上、下、脑干；¡30-60岁发病，男性多于女性；¡首发症状常为双手，后上肢、下肢；¡晚期可出现延髓麻痹；¡有主观、无客观感觉异常¡3~5年死于呼吸肌麻痹；下脑干下上临临 床床 表表 现现2.进行性肌萎缩（PSMA）：¡脊髓前角细胞¡20-50岁左右发病；¡首发症状常为一侧手肌无力、萎缩，逐渐向近端发展；¡晚期全身；¡10年，死于肺部感染下临临 床床 表表 现现3.进行性延髓麻痹（PBP）：¡病变侵及脑桥和延髓运动神经核；¡少见，40-50岁发病；¡构音不清，吞咽困难，饮水呛咳，咀嚼无力，舌肌萎缩伴肌束颤动，咽反射消失，也可有下颌反射亢进，强哭强笑，真、假性球麻痹并存；¡进展快，预后不良，多在1~2年内¡死于呼吸肌麻痹和肺内感染。

脑干临临 床床 表表 现现4.原发性侧索硬化（PLS）¡累及椎体束；¡罕见，中年发病；¡首发症状常为双下肢、可逐渐累及上肢，表现为四肢上运动神经元受损症状；¡无感觉异常，无肌萎缩；¡可出现假性球麻痹¡慢性进展、存活较长时间上不典型MND痴呆、锥体外系、感觉异常、括约肌障 碍、眼外肌麻痹发病机制不明辅辅 助助 检检 查查¡1.EMG: 神经源性改变；¡2.肌肉活检：神经性肌萎缩；¡3.MRI：脊髓变细（腰颈膨大处明显）¡4.脑脊液：压力正常或低，蛋白正常或轻度增高，免疫球蛋 白增高¡5.血液：CK正常或轻度高，CK-MB正常诊断u根据发病缓慢隐袭，逐渐进展加重，具有双侧基本对称的上或下、或上 下运动神经元混合损害症状，而无客观感觉障碍等临床特征，并排除了 有关疾病后，一般诊断并不困难u本病脑脊液的压力、成分和动力学检查均属正常，少数患者蛋白量可有 轻度增高虽有肌萎缩但血清酶学检查（磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶等 ）多为正常患肌的针电极肌电图可见纤颤、正尖和束颤等自发电位， 运动单位电位的时限宽、波幅高、可见巨大电位，重收缩时运动单位电 位的募集明显减少，作肌电图时应多选择几块肌肉包括肌萎缩不明显的 肌肉进行检测，有助于发现临床下的肌肉病损，少数病人周围神经运动 传导速度可减慢。

有条件时可作脊髓磁共振象检查，本病可显示脊髓萎 缩治治 疗疗¡目前尚无有效治疗；¡支持、对症治疗多系统萎缩Multiple system atrophy, MSA多系统萎缩（MSA）是一组原因不明 的散发性、成年起病的进行性神经系统、 多系统变性疾病概念¡包括纹状体黑质系---帕金森综合征（MSA-P ） 纹状体黑质变性（SND）¡橄榄-脑桥-小脑系--小脑性共济失调（MSA-C ） 橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）¡脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核--自主 神经功能障碍 自主神经功能障碍的Shy- Drager综合征（SDS）纹状体--黑质 系（ MSA-P ）小脑性 共济失调（ MSA-C）自主神经功能障碍 胸1-腰3骶2-4病因病理¡MSA的病因不明目前涉及的有脂质过氧化 损伤、酶代谢异常、慢病毒感染、神经元淍 亡、少突胶质细胞胞质内包涵体等¡标志是胶质细胞中发现嗜酸性包涵体，神经 细胞变性脱失，胶质细胞增生临床表现¡特点为：¡（1）隐性起病，缓慢进展，逐渐加重；¡（2）由单一系统向多系统发展，各组症状可 先后出现，由互相重叠和组合¡（3）临床表现与病理学所见相分离。

病理所 见病变累及范围往往较临床所见为广，这种 分离现象除复杂的代偿机制外，还可能与临 床检查粗疏或临床表现滞后于病理损害有关 临床表现起病年 龄性别病程首发症状小脑症状自主神 经症状椎体外 系症状MSA-P35-52Y男性多 见3m-8y阳痿，尿 便障碍++++++++MSA-C26-63Y男性略 多6m-12y走路不稳 ，共济失 调+++++++SND25-54Y男性略 多3y-10y动作减少 ，反应迟 钝++++++治疗¡对症治疗¡1.体位性低血压：米多君¡2.排尿功能障碍：曲司氯铵、奥昔布宁、特 托罗定，解除逼尿肌痉挛¡3.帕金森综合征：左旋多巴少数有效，帕罗 西汀可能有效变性相关性痴呆变性相关性痴呆痴呆（Dementia）为一种临床综 合征，指成年后大脑病变所致的获得性 、持续性智能障碍，即在无意识障碍的 情况下，出现记忆和认知功能障碍阶段 ，同时伴有社会、生活活动能力减退 并且症状和功能损害至少己存在4～6个 月¬ 智能障碍(高级神经功能紊乱)包括: Ø 记忆、语言、思维、视空间功能不同程度受损Ø 概括、计算、判断、综合、解决问题能力降低¬ 常伴人格异常、行为、情感异常¬ 病人日常生活、社交、工作能力明显减退 特点痴呆必须是获得性而非先天性 认知功能包括：1.注意力2.记忆力3.定向力4.语言能力5.视空间能力6.执行功能（组织管理能力）精神行为精神行为¡抑郁¡幻觉¡谵妄¡情感淡漠¡失抑制¡激惹、攻击¡睡眠障碍额叶顶叶颞叶枕叶岛叶边缘系 统丘脑小脑躯体运动言语表达工作记忆计划、监控注意、情绪抽象、意志AUBERT 效 应躯体感觉符号处理视、空间 机能听觉信息 整合听觉语言 感知记忆的储 存情绪的调 节皮层盲视觉失认 症视幻觉视物变形 症语言信息 加工工作记忆内脏运动和 感觉认知（言语 材料的认知 加工）情绪情感学习记 忆计划选择注意内脏运 动感觉记忆言语行为智力人格高级 认知 加工痴呆的病因痴呆的病因变性病:Alzheimer病(AD) Pick病\额颞叶痴呆（FTD） 路易体痴呆(LBD)Parkinson病皮层基底节变性 Ｈuntington舞蹈病 肝豆状核变性非变性病: 血管性痴呆 颅内占位 感染性痴呆 低氧和缺氧 代谢性脑病 颅脑外伤 中毒性脑病 正常颅压脑积水可治性病因可治性病因正常压力脑积水正常压力脑积水 颅内占位性病变颅内占位性病变 维生素维生素B12B12缺乏缺乏 甲状腺功能低下甲状腺功能低下 神经梅毒神经梅毒 肝性脑病肝性脑病 。