[基础医学论文]心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展2.doc

心血管一•氧化氮异常及中西医结合治疗进展 ［关键词］一氧化氮界常1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松 弛的物质,并确认这种物质为［CM(17］内皮细胞衍生舒张因子(endothelium［CM)］ derived relaxing factor, EDRF)19 87 年 Palmer 等证明内皮释放的一氧化氮(NO)可以解释EDRF的生物学作用，并认为 EDRF 与NO是等同之物随示各国学 者对NO进行了广泛而深入的研究，发现NO的代谢异常与心血•管疾病关系密切，其 参 与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、发展(1・3) 本文主要就NO与冠心病关系的研究进展作一综述1. N0的生理作用机制1.1N0对冠状动脉(冠脉)血流的调节：生理状态下，调节冠脉收缩与舒张 的物质处 在动态平衡中，以维持正常的心肌供血N0是维持冠脉舒张反应的重要物质，冠 脉内一定量的N0的白发释放，既能拮抗a-肾上腺素能神经的缩血管反应，又参 与B 2-肾上腺素能神经的扩血管作用，以维持较低的冠脉张力，对动物基础冠脉 血流量无明显影响(4, 5)Lefroy等(6)首次向人左冠脉内注射N0合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸(NG-m onomethyl-L-arginine, L-NMMA),观察抑制NO合成对冠脉的影响。

结果冠脉近 段的血管无明显变化，远段血管口径 缩小，冠脉血流量减少，表明人体冠脉远段 血管和阻力血管可释放一定量的N0,参与基础冠脉血流量的调节1.2N0对血管的生理作川：血管组织中N0重要的生理作用在于它改变血 管的基础张 力,调节血压和纟H•织血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，维持血流畅通经 研究发现，血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽，以及血小板释放的5-耗色胺、凝血 酶原、A DP等活性物质均是通过I厂精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg -NO)而发挥扩血管 作用的它们与内皮细胞上相应的受体结合示，激活膜内的Gi蛋白，从而激活N0合 酶(nitric oxide synthase, NOS),作用于L-Arg,生成NO；然麻NO透过细胞膜 渗入血管平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC),激活其鸟昔酸环化酶,升高细 胞内的环鸟廿酸(cG MP)浓度，最终影响SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性，使胞内C "2+升高，引起血管舒张(7)N0还调节内皮素(ET)的生理作用，ET除作 用于SMC膜上的ETA受体而引起 血管收缩外，同时还作用于内皮细胞上的ETB受体 ,刺激NOS,增加N0的产量，从而负反馈地抑制其作用(7, 8〕。

2. NO的病理生理研究2. 1N0与AS：研究表明,N0通过影响白细胞粘附分了 CD11、CD1 8的活性或抑 制其 表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔9, 10)由于白细胞粘附是AS的早 期因素，因此，NO可能冇防止动脉硬化形成的作用在体或离体的动物实验以及在 人体的研 究亦表明(10, 11),内皮细胞产生NO能力的降低，使得血管壁易于被 血小板粘附，并受血小板崩解所释放的物质损你 最终导致AS的发生或血栓的形 成2.2 NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究证实，NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制 SMC的分裂和增殖，通过抑制其增殖减少其胶原纤维、弹力纤维的产生，就能进一 步防止动脉粥样斑块和便化的形成和发展(12)国内学者杨小毅等(13)以硝普 钠作为一种外源性NO供体，观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的影响，发现其 具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性，间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖2.3 NO对血小板活性的影响：近年来一些学者发现，NO可抑制血小板的活化和聚集 ,被称为内源性血小板聚集和粘附抑制物(14)其作用机制与扩血管作用相似 ，也是通过刺激腺卄酸环化酶造成血小板内cGMP增加，导致细胞内32+浓度降低的 串连反应。

有实验证实，在离体的血小板上清液中，加入类NO物质硝酸盐时可见到 血小板活性的抑制现象〔15),但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有 争议(⑹2.4 NO对中性粒细胞的影响：NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚 集,减轻内皮炎症在猫缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion, MI R)模型，心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附 再灌注20分钟PMNs向内皮细胞粘附增加;再灌注270分钟这种粘附能力进一步增 加给予L-Arg可显著减轻PM Ns粘附(17)Lefer等(18)在研究狗MI R模型时 亦发现，N0能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附，减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩 ,从而减轻MI R损伤5N0与心肌缺血-再灌注损伤：日前白由基学说和钙超载学说在心肌缺血-再灌注 损伤中的作用已被大量研究证实同时许多研究亦表明，再淋注后内皮功能不良而 导致N0释放减少是参与MI R损伤的重要环节之一 (1 9)许多研究发现(20,21) , MI R后N0释放显著减少在 猫的MI R模型，再灌注10分钟时即可见N0释放显著减少(22) 0 MI R时，应用NO合成抑制剂减少内源性N0生成，可加重再灌 注损你应用N0供体，则减轻再灌注损伤，提示内源性和外源性N0对缺血再灌注损 伤有保护作用[23, 24] o2.6 NO与急性心肌梗死:研究兔MI R损伤模型发现,NOS对MI R有保 护作用,抑制 NOS活性可使梗死范囤扩大，且这种影响在再灌注Z前即已发生。

加用L-Arg可显著 减 少梗死面积(2 5)汤莉莉等(26)在研究犬冠脉阻塞后血浆N0浓度与心肌 梗死范围的影响时发现，心肌梗死面积的大小与血浆N0浓度呈显著的负相关，NO 浓度越低，心肌梗死血积越大，提示N0对缺血后的心肌确实有保护作用血管系统N0异常治疗的研究N0的代谢异常与冠心病有着密切的联系，寻求有效的干预措施对防治冠心病有着重 要的意义为此，不少国内外的学者作出了不懈的努力和探索3.1西药的应用：3. 1.1降血脂：降血脂的措施包括饮食疗法和降脂药物的使用低脂肪、低胆固醇 饮食，服用合成抑制剂可缓解冠心病的过程，恢复冠心病患者的内皮功能 不全性损害动物 实验已经证实，随看血胆-固醉浓度的下降，动脉血管壁对ACh的 反应性异常有不同稈度的恢复，英至在粥样斑块尚未消退Z前即改善(27Jo Leu ng等(28)对25例血胆.固醇>6. 2 mmol L的男性患者进行定量冠脉造影研究亦有类 似的发现：入选时冠脉内注入ACh示均表现为收缩反应，血管内径平均减少21.7% ;在6个月的低脂饮食加消胆胺治疗示，血月川舌|醇水平下降29%,重复注入ACh后冠 脉内径平均增加6 16%0 Egashira等(29)研究T pravasta tin对高胆固醇患者冠脉N0系统的影响，在治疗3〜9个月后注入ACh,重复定量冠脉造影检杳，发现除冠 脉 收缩明显减轻外(一80紛，冠脉血流量亦明显增加(+64%), P<0.01o其它有关 lovastatin的研究亦有相同的结论。

3.1.2抗氧化剂的应用：抗氧化剂的应用主要基于NO失活过多的假说动物实验已 显示：在高胆固醉饮食损伤NO系统麻，加用氧自由基清除剂聚乙烯-拜乙酸(poly eth y glycolat S OD, PEG-SOD)或抗氧化剂丙丁酯(probuco 1)治疗,能显著逆转 ACh诱发的血管收缩(12, 25) o Anderson等(30)完成的临床试验亦证实了抗氧 化剂的疗效，在一组49例高月川古|醇 血症的患者中，将患者随机分为3组：组1(11例 )采用标准的饮食治疗,组2(21例)用lovastatin治 疗，组3(17例)同时用lovasta tin和probucol治疗，分别在入选时和用药1年麻行定量冠脉造影，观察冠脉内注 入ACh后冠脉内径的变化，以负值表示收缩两次造影内径的最大变化值分别为： 组1为一 14% 对一 19%,组2为一 15%对一6%,组3为一 19%对一2% ,提示降脂和 抗 氧化治疗均可改善血管反应性，逆转内皮N0系统的异常，而且两者联用优于单一疗 法3. 1.3 NO供体的应用：许多循环系统疾病可以引起内皮功能障碍，减少NO生成 N0供体可补充必需的N0,有舒张血管和保护细胞作用，如抑制血小板聚集，抗血 栓形成；抑制中性粒细胞粘附于内皮和被激活，抗炎症反丿降低微血管通透性 ,稳定循环容积；抑制细胞增殖等。

低浓度的NO供体对许多疾病有治疗作用，主 要包括心肌缺血-再灌注、内脏缺血-再灌注、循环性休克、脑缺血、血管成形术 后内膜增殖引起的动脉再狭窄、心力衰竭和动脉粥样硬 化等日前N0供体可分5 个类型：①传统的硝酸酯类：如硝酸甘油和硝普钠，咲喃口恶烷类等；②斯徳酮 亚胺类(syclnonimines):如SINT、pirsidomine和CAS-936 ；③含有半胱氨酸的化 合物:如SPM-5185；④取代的青霉胺：如S-亚硝基乙酰青霉胺;⑤亲核试剂,亦 称Nonoates：如S PER NO和DEA NO (31)0以上各类型NO供体药物中，以①类硝酸 甘油应用最为广泛，报导亦最多L-Arg的应用：L-Arg是细胞合成NO的底物,长期给予L-Arg可减少家兔AS的 严重程度外源性补充L-Arg,具有减轻再灌注心肌损伤、抑制中性粒细胞的粘附 、抑制血小板聚集以及减少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用(14,17,22, 23) 因此，理论上补充合成NO的底物L-Arg可能对冠心病患者有益，但目前还未证实 这种疗法的有效性，推测可能与机体内缺乏I-Arg的某种前体物质(precursor)有关 (32)。

3.2中医药的应用：3.2.1实验研究：覃仁安等(33)研究中药米槁心乐滴丸对 大鼠心肌缺血-再灌注 损伤的影响时发现，中药米槁心兀滴丸具冇良好的抗心肌缺血的作用，能明显抑制 肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱堑酶(LDH)的释放，缩小梗死面积，其作用机制主要是 保护缺血-再灌注时心肌细胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再淋注后血 淸中N0的水平，从而保护心肌细胞和血管内皮细 胞免受缺血性损害雷燕等(34 ) 的研究表明，主要由红参、三七纟R成的愈心痛胶囊在明显降低麻 醉犬急性心 肌缺血时血浆ET水平的同时，乂能提高其NO的水平，说明愈心痛胶囊能抑制ET的释 放，促进N0的生成和释放，从而实现对缺血心肌的保护作用李江等〔3 5)在研 究茱英汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作川时发现，吴茱萸和茱萸汤能部分改善 心肌缺血猫的心电图变化，减少其血中CPK及LDH的释放，明显增加血中N0的浓度， 缩小心肌梗死面积(PC0.01),具有一定的心肌保护作用同时显示茱萸汤比单 味吴茱萸的作用强，其机制可能与N0的释放而扩张冠脉有关3. 2. 2临床研究:刘红旭等(3 6)在观察益气活血中药(黄茂30g,党参30g,黄精 10 g,蛰虫6g,水蛭6g,枳实10g,丹参15g)治疗不稳定型心绞痛时发现,获显效 的患者血浆N0水平较治疗前明显上升，提示益气活血法的疗效机制可能与改善血管内皮细胞功能，促进NO释放有关。

谭效锋等(37)用具有活血化瘀作用的中成药 活血保心冲剂治疗冠心病心绞痛120例，发现 活血保心冲剂在改善心绞痛症状和 心电图的同时，能显著升高患者血浆NOS和N0的水平(P〈0.05),提示活血保心冲 剂主要是通过调节冠心病患者的心血管舒缩因了而发挥治疗作用王智慧等(3 8)采用参麦注射液4血1加5%葡萄糖500ml静滴，毎H 1次，疗程为2周，治疗冠心病 心绞痛，疗稈前后分别测定患者血清N0的变化，结果发现，参麦注射液能缓解心绞 痛症状，改善缺血心电图变化，同时能提高冠心病患者。