胃肠道间质瘤的综合治疗.pdf

Surg Clin N Am 89 (2009) 217-233 胃肠间质瘤的多学科综合治疗现状胃肠间质瘤的多学科综合治疗现状 T. Peter Kingham, MDa*, Ronald P. DeMatteo, MDb 关键词 • 胃肠间质瘤 • 诊断 • 治疗 胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间质肿瘤GIST 虽属临床罕见病种，但其病理和治疗备受关注，因为绝大多数 GIST 中存在的 KIT 原癌基因突变 能 被 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 （ Gleevec ； Novartis Pharmaceutical ， Basel ，Switzerland）所抑制伊马替尼的应用开创了特异性分子靶向治疗肿瘤的新纪元GIST 的诊断和治疗需要多学科综合方法，为成功治愈 GIST 患者，需要将病理和放射影像评估、手术治疗和肿瘤护理联合起来 GIST 确认为单一类别的肿瘤仅有 10年人们一度认为 GIST 来源于平滑肌细胞，是平滑肌肉瘤或平滑肌瘤的变种基于 KIT（CD117）表达（见于 95%的 GIST） ，免疫组化染色促进了将 GIST 定义为独特的病种约 5%缺乏 KIT 表达的 GIST 中存在血小板源性生长因子受体 α（PDGFRα）突变。

流行病学流行病学 GIST 男性较女性高发占所有胃肠间质肿瘤的 80%和所有小肠恶性肿瘤（淋巴瘤除外）的 20%左右GIST 的历史发病率难以判定瑞典一项群体研究报道的发病率约 13 例/100 万人/年[1]以此类推，美国发病率介于 3000~5000 例/年GIST 常见于较年长成人，年龄介于 40~80 岁[2-6]诊断时中位年龄约 60岁GIST 亦见于儿童，女孩多见，典型表现为淋巴结转移、多见于胃部及存在野生型 KIT/PDGFRα基因型[7] 在全球范围内，尽管家族性 GIST 有确凿的血缘关系，但 GIST 通常为散发性绝大多数家族性 GIST 外显子 11 中有一个胚系 KIT 突变[8]GIST 可见于Carney 三联综合征的年轻女性中该综合征属罕见病，发生于年轻女性，包括有功能的肾上腺外副神经节瘤、肺软骨瘤和胃 GISTGIST 也可见于神经纤维瘤病 1 型（NF1）综合征患者，此类 GIST 通常发生于小肠上述 GIST 的来源可能不同于散发性 GIST，因为 NF1 患者缺乏已确认的 KIT或 PDGFRα 突变 1疾病的分子基础疾病的分子基础 GIST 与 Cajal 间质细胞有关，良性和恶性恶性均有，包括梭形细胞（70%） 、上皮样细胞（20%）和多形型等若干组织类型[9]。

95%的 GIST 有功能获得性 KIT 突变或 PDGFRα 突变KIT 为一个具有酪氨酸激酶功能的跨膜受体糖蛋白编码，在正常状态下参与细胞生长和生存绝大多数 KIT 突变可导致受体酪氨酸激酶功能的配体非依赖性激活故证实 KIT 和 PDGFRα 突变对 GIST的诊断和治疗十分有用KIT 突变最常见于外显子 11（70%） ，即 KIT 蛋白的近膜区突变也可见于外显子 9（10%） ，即 KIT 蛋白的胞外区由于伊马替尼对外显子 9 突变型 GIST 的疗效不及外显子 11 突变型，因此明确 KIT 突变的位点是有帮助的外显子 13 和 17 突变罕有发生这些位点，加之外显子 14，也是与伊马替尼耐药有关的 GIST 突变部位 约 5%的 GIST 不表达 KIT蛋白GIST 中 3%有 PDGFRα突变，该突变一般位于外显子 18（80%）或外显子 12PDGFRα 突变较常见于胃 GIST由于绝大多数外显子 18 突变型 GIST 易对伊马替尼耐药，而外显子 12 突变型 GIST 对伊马替尼敏感，因此 PDGFRα 突变的部位至关重要突变未经证实的 GIST 判定为野生型，其发病机制尚不清楚。

恶性程度和胃肠间质瘤部位恶性程度和胃肠间质瘤部位 GIST 表现多样，从良性到恶性不等肠 GIST 绝大多数为恶性（40%） ，胃GIST 恶性最低（20%） 从食管到肛门均可发生 GIST胃 GIST 最常见（60%） ，有众多形态和突变根据部位，治疗可从楔形切除到全胃切除胃部肿瘤可与小网膜囊内的周边结构粘连，例如胰腺及横结肠十二指肠 GIST 最常见于第二段它们的组织类型均与小肠 GIST 相似30%的 GIST 见于空肠或回肠，其中回肠 GIST 略少于空肠 GIST [10]GIST 也可见于直肠，但罕见于结肠 临床表现临床表现 GIST 的临床表现多取决于肿瘤大小及所在部位GIST 可能无任何临床症状，只是在体格检查或侵入性操作时偶然发现当 GIST 位于管腔外时，可因2占位效应引起症状其出现症状的平均时间为 4~6 个月在瑞典，约 70%的GIST 伴有症状[1]有症状者，肿瘤的中位直径为 8.9 cm，而无症状者为 2.7 cm绝大部分症状有恶心、呕吐、疼痛、早饱或腹胀当 GIST 侵入肠腔内并引起亚临床胃肠道出血时，患者可出现小红细胞性贫血和疲劳由于肿瘤侵蚀胃肠道管腔或在腹膜内破裂而导致大量出血的 GIST 患者可高达 25%。

诊断诊断 GIST 一般仅在切除术和病理检查后确诊评估有腹部症状的患者时，影像学日益常用，因此造影剂增强计算机体层摄影（CT）扫描与磁共振成像技术（MRI）往往能提示 GIST 的诊断MRI 显示，GIST 的 T1 加权图像显示为低密度信号，T2 加权图像为高密度信号，使用钆造影剂时信号增强[11]由于GIST 常累及胃肠道壁的固有肌层，故其特征性影像为包膜完整、光滑、外生性生长的壁内包块原发灶所在器官常见管壁局灶增厚较小的原发 GIST 通常包膜完整，伴新生血管，常见于胃或小肠较大的 GIST（> 10 cm）边缘厚度不一，伴异质性的中心坏死或出血随着胃 GIST 的增大，可浸润胃肝韧带、胃结肠韧带或胃脾韧带小肠 GIST 增大的过程中会浸润小肠系膜，因其表现与淋巴瘤及某些肉瘤相似，因此增加了术前诊断的难度纵向扫描可评价最常见转移部位肝和腹膜不过 GIST 罕有转移至胸部，胸片足以观察胸部是否有转移灶转移性 GIST 罕有淋巴结扩散，故体检或影像学检查时罕见淋巴结病[12]GIST 的分期主要基于 CT 影像手术切除可行与否的决策信息必须由 CT提供18氟代脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）摄取对 GIST 的诊断有敏感性，但无特异性。

对绝大多数患者一般并非必要，但可用于早期检测治疗反应（图图 1）[13] 一旦纵向扫描结果提示 GIST，可用内镜来确定胃或结直肠粘膜下是否存在包块尽管内镜超声扫描无法预测肿瘤行为，但能测量肿瘤的全层厚度术前活检一般没有指征，有若干原因首先，GIST 有脆性，活检时理论上可破裂、肿瘤细胞可扩散其二，肿瘤血管丰富，活检可导致瘤内出血最重要的原因也许在于，病理科医师无法通过细针抽吸活检来确诊 GIST，尤其是当采样部位坏死时内镜活检不太可能引起出血，仅可用于诊断 GIST 和排除淋巴瘤（其3放射学表现类似于 GIST） ，或用于判断伊马替尼新辅助治疗是否适用于临界可切除的肿瘤 病理诊断及预后病理诊断及预后 GIST 的多学科诊断和治疗中，病理检查在启动治疗规程时非常重要关键是采用免疫组化技术确定 KIT 受体的阳性GIST 诊断中采用的其他免疫组化指标包括 CD34（造血祖细胞抗原，见于 60%~70%的 GIST） 、平滑肌肌动蛋白（30%~40%）和 S-100 蛋白（5%）[14]GIST 偶可表达结蛋白，与平滑肌肿瘤相似，但一般局限于小范围的肿瘤病灶部位[9]KIT 阴性的肿瘤中，KIT 通路的下游激活的蛋白激酶 C θ 可能有助于 GIST 的鉴别诊断，因为 GIST 中常见该酶 [15]。

GIST 患者预后变化多端疾病分期具有重要意义，发生转移的患者生存率较低[2]影响非转移的原发 GIST 预后最贴切的变量是肿瘤部位、大小和有丝分裂细胞数[每 50 个高倍视野（HPF） ，表 1]或许除小肿瘤（ 10 cm）的 5 年精算生存率仅为 20%（图图 2） MD Anderson 癌症中心（MDACC）报道了类似结果[16]肿瘤大小的预后价值也体现于：肿瘤> 5 cm和有丝分裂数> 5 个/50 HPF 时，肿瘤相关死亡率较高在没有接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的情况下，该亚组患者中位生存期仅为 1~2 年有丝分裂数和肿瘤部位也是 GIST 患者预后的预测因素[7]胃 GIST 的侵袭性不及其他部位肿瘤5~10 cm、有丝分裂细胞数> 5个/50 HPF 尽管原发 GIST 恶变的预测因素众多，但 GIST 首次复发部位的预测因素极少若干研究根据历史数据描述了复发模式在 MSKCC，原发 GIST 完全切除患者首次复发部位为腹膜（52%） 、肝（63%）或两者均有（15%）[2]MDACC有类似发现，约 40%的复发见于腹膜[25]唯一可靠的预测因素可能是肿瘤破裂，可导致较高的腹膜转移率。

MSKCC的 GIST 患者 5年总生存率为 35% [2]完全切除的 GIST 患者，5年疾病特异性生存率介于 40%~65% [2,16,26,27]不完全切除患者的生存期降至 9~12 个月[2,26]完全切除后 52%的 GIST 患者出现腹膜复发，中位复发时间为 2 年[2,16]局部复发患者中位生存期为 12 个月，转移患者为 19 个月尽管完全切除患者中约半数生存期超过 5 年，鉴于局部和远处复发率高，辅助治疗目前仍是 GIST 长期治疗获得成功的关键因素 治疗治疗 甲磺酸伊马替尼是首个用于治疗实体瘤的小分子靶向抑制剂它竞争性抑制 KIT、PDGFRα 和 BCR-ABL 激酶它通过与这些激酶的 ATP 结合袋结合，阻断磷酸基团转运至底物，从而阻断 KIT 或 PDGFRα 激活所启动的信号转导为了与伊马替尼有效结合，KIT 激酶的活化环（由 KIT 外显子 17 编码）必须处于失活构象[28]伊马替尼在肝脏中经细胞色素 P450 途径代谢经伊马替尼治疗，50%~70%的 GIST 患者部分缓解，15%~30%维持疾病稳定[29,30]肿瘤体积缩小常见于中位 3~4 个月后。

PET 扫描显示，伊马替尼治疗期间18FDG 摄取量减少[31]KIT 与 PDGFRα 突变的位点可预测伊马替尼的治疗反应KIT 外显子11 突变对伊马替尼治疗最敏感此类患者中约 70%~80%获得部分缓解，而外5显子 9 突变者仅有 40%~50% [30,32]野生型 GIST 患者无公认的 KIT 与 PDGFRα突变，其伊马替尼治疗的缓解率（23%~39%）低于 KIT 外显子 11 突变者[30,33]若不考虑 KIT 与 PDGFRα 突变状态，基于上述发现，伊马替尼可作为转移性GIST 的一线治疗药物有少数例外，其中之一是 PDGFRα 外显子 18 D842 V 突变的 GIST 对伊马替尼耐药[34] 伊马替尼须无间断连续给药一项前瞻性多中心试验纳入 58 例转移性或无法切除的 GIST 患者，经伊马替尼治疗 1 年后病情稳定或缓解，然后随机分配至伊马替尼中断组或治疗组[35]随机分至中断组的患者若有疾病进展，则可交叉至治疗组中位 21 个月后评估，中断组 81%患者疾病进展，继续治疗组为31%中断组的疾病进展患者重新使用伊马替尼后，92%患者获得缓解据报道，伊马替尼副作用有腹泻、恶心、腹痛、疲乏和皮疹。

约 95%的患者耐受治疗 可切除的原发胃肠间质瘤可切除的原发胃肠间质瘤 传统上，手术是可切除 GIST 的治疗基石伊马替尼问世后，手术成为GIST 多学科治疗方案中的一部分（图图 3） 对于原发 GIST，完全切除提供了治愈的机会（表表 2）。