第十五章自己做药物的化学结构与药效的关系v教学文案.ppt

第十五章药物的化学结构与药效的关系 药物的化学结构与生物活性(药效)间的关系，通常称为构效关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物化学研究的主要内容之一本章内容影响药物产生作用的主要因素药物结构的官能团对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的电子云密度分布对药效的影响药物的立体结构对药效的影响 结构特异性药物和结构非特异性药物 结构特异性药物：药物的生物活性与化学结构的特异性有关化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变临床上使用的大多数药物属此类 结构非特异性药物：药理作用与结构类型关系较少药理作用主要来源于简单的理化性质等第二节 药物的理化性质对药效的影响1. 烃基对药物生物活性的影响:(1) 改变药物溶解度: 1.药物结构的官能团对药物理化性质的影响 R 兔角膜麻醉持续时间(分) H 11甲基 23乙基 34丙基 49丁基 93例： 2,6-二甲基苯胺的酰胺同系物的局部麻醉作用(2)增加药物分子的位阻:抵抗青霉素酶得水解(3)电性的影响:2.卤素对药物生物活性的影响 强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性、药物作用时间3.羟基、醚键对药物生物活性的影响 -OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响 -SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱； -COOR使脂溶性增大，生物活性增大5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响 易于形成氢键，易于受体结合2.药物的理化性质对药效的影响（1）药物溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。

药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性 而在转运的时候，药物必需跨越生物膜这必需有一定的脂溶性 过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用药物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡 通常用脂水分配系数（P）表示药物水溶性或脂溶性的大小: 脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值 P1，表示化合物脂溶性大； P1，表示化合物水溶性大脂水分配系数（P）也常用lg P表示 （2）药物解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式更易发挥作用因此药物应有适宜的解离度.例：3.药物的电子云密度分布对药效的影响 如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高活性 下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作用形成复合物的模型 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的结合力减弱，导致局麻作用降低。

4.药物的立体结构对药效的影响1.官能团间的距离对药效的影响 反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低, 顺式异构体的活性仅为反式的十分之一 2.几何异构（顺反异构）对药效的影响 抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式 3.对映异构（旋光异构）对药效的影响 手性药物的研究 手性药物在药物分子中含有手性中心的药物 手性药物存在对映异构体，对映异构体的药理活性常有不同 大多受体具有手性空间结构，因此要求药物也具有与之相适应的手性结构 药物的三维立体结构与受体的互补性，对药物与受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强手性药物的主要类型： (1) 对映异构体的药理活性大小有显著差异 R(-)-肾上腺素通过氨基、苯环及侧链上的醇羟基与受体形成三点结合，生物活性(血管收缩作用)强与其相对映的S(+)-肾上腺素只能通过氨基、苯环两个基团与受体相互作用，因此活性很弱 L( + )-抗坏血酸活性为 D(-)-异抗坏血酸的20倍. 四个氯霉素光异构体中仅D(- )-苏阿糖型有抗菌活性。

麻黄碱的四个光学异构体中仅(1R,2S)(- )-麻黄碱有显著活性 (2) 光学异构体的活性相等 例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因这是由于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的对映体无选择性 (3) 光学异构体显示不同类型生物活性 例如：右丙氧芬的镇痛活性是左丙氧芬的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧芬有强的镇咳作用 具有光学活性的手性药物的制备 不对称合成；拆分(4) 两种光学异构体产生相反的生物活性(5) 两种光学异构体的治疗作用有互补性4.构象异构对生物活性的影响 药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化 能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象 药效构象未必是能量最低的优势构象 第三节 药物分子与受体的键合形式1.共价键 共价键是药物和受体间相互作用键合方式中最强的键，是不可逆的 除共价键以外的其他键合方式是较弱的键合方式，因此产生的影响是可逆的2.氢键 氢键是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式 药物自身也可以形成分子内氢键和分子间氢键可对药物的理化性质和药物的生物活性产生影响3.离子-偶极和偶极-偶极相互作用在药物的受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如 N,O,S,卤素等成键时，由于电负性较大的原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。

药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用4.电荷转移复合物电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间，当这两种分子相结合时，电子将在电子供给体和电子接受体之间转移形成电荷转移复合物这种复合物其实质是分子间的偶极-偶极相互作用5.疏水性相互作用当药物结构中，非极性键部分和生物大分子中非极性键部分相互作用时，由于相互之间亲脂能力比较相近，结合比较紧密导致两者周围围绕的能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低6. 范德华引力范德华引力来自于分子间暂时偶极产生的相互引力这种暂时的偶极是来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布，暂时偶极的产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力范德华引力是非共价键键合方式中最弱的一种范德华引力随着分子间的距离缩短而加强。